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一：[顶喷]顶喷花洒有必要装吗？后悔看到的太晚了，真是花钱买教训！

花洒是卫生间里最常见的必备用品。随着固定花洒和手持花洒组合的出现，不少业主在安装花洒时，都会纠结有没有必要安装固定的顶喷花洒？
有些人觉得顶喷花洒美观，好用，水不会乱喷。但也有不少用过这类花洒的人表示，入住后除了一开始的新鲜劲基本没在用过，价格还比普通花洒多出好几倍，如果再装修一定不会选它！那么顶喷花洒究竟有没有必要安装呢？我们听听用过的人都说什么。
支持派：有必要安装
1、顶喷花洒水流冲，洗澡舒服、出水面积大，尤其冬天，即便卫生间没有浴霸开着顶喷花洒也不会觉得冷。
2、顶喷花洒的水是垂直降落的，水流范围有限，不会像普通花洒那样溅的侧面墙壁、毛巾上都是水。
3、顶喷花洒堵塞时，对于使用感的影响相对较少。
反对派：没必要安装
1、好看但是不实用，不能调节角度，而且很费水。冬天一个60L的储水热水器，顶喷花洒的话一个人就能用光所有热水。
2、使用习惯里还是习惯用手持花洒，顶喷花洒成了摆设，白浪费钱。
3、对于女孩来说，有时洗头和洗澡是分开进行的，顶喷花洒容易弄湿头发，不如手持的方便调节角度。
什么样的花洒最好用？
1、喷孔。好的花洒喷水孔均匀，突出在外便于清洁，每个喷孔分配的水量都基本相同，喷射效果均衡一致。
2、功能。一些手持花洒，除了普通喷射效果外还有激射、按摩之分，但实际上我们在日常使用时只会用到1~2种模式，所以在选购时，没有必要贪多，而是要选择质量高的产品，才能保证使用寿命。
3、表层。一般来说，花洒表面越光亮细腻，镀层的工艺处理越好，相对来说花洒的质量也越好。而镀层质量好的花洒，更加方便平时的清理清洁，不宜堵塞。
4、阀芯。阀芯影响着花洒的使用感受和使用寿命，好的花洒采用陶瓷阀芯，平滑无摩擦。在挑选时可动手扭动开关，手感舒适、顺滑则能保证产品在使用时保持顺畅与可靠的性能。
2、节水。节水是选购花洒时要考虑的重点，有些花洒采用钢球阀芯，并配以调节热水控制器，可从而使热水可以迅速准确地流出。这类设计比较合理的花洒比普通花洒节水50％。
装修选材时，无论是多小的一件东西，大家都要秉承着严谨认真的态度。才能保证以后生活得圆满进行。

二：[顶喷]花洒的分类与选购技巧

花洒是浴室常见淋浴装置，利用它淋浴，不仅是效率最高，而且最节省能源。别看花洒不大，但产品品类可不少。因此，了解花洒的分类及一些选购小技巧，成了选购花洒时必不可少的前提。
1花洒种类
1. 按使用方式分类
手持花洒 相信手持花洒是很多人都熟悉的了，它是在淋浴时可以拿在手上，由自己随意改变角度和水流大小的一个分类。这个对于谁来说都是比较方便的。在不使用时就放在固定的支架上。手持花洒的支架可以升降，如果只是暂时的不方便使用手也只可以将手持花洒放在支架上不需要你用手拿着，让它自动的为你服务。
顶喷花洒 头顶花洒是将花洒支架固定在墙上，使花洒处于头顶位置，它的支架不像一般的手持花洒那样具有升降功能，可以进行高度调节，但一般都可以调节花洒头的出水角度，还可以避免杂乱的管线，使浴室颇有整洁感。更重要的是，除了安装花洒这一位置外，其余的墙面空间又可以发挥创意，加以利用一番了。
侧喷花洒 侧喷花洒能通过对身体进行水流喷射，起到清洁、按摩的作用，有多种安装位置和喷射角度。侧喷花洒有如手持花洒的花洒头一样，只不过是安装在墙上。也有竖立式的花洒，通过支架固定在墙上，市面上的侧喷花洒并不多。
2. 按出水方式分类
柔和式 混合腔内水流和空气混合形成的柔和水珠状水流，这种水流特别适合洗发。单注式出水时水流从同一出水管中流出，水流集中但不失柔和，可以起到增强身体免疫力的作用。这种水流速度的花洒很适合小孩子使用。
单注式 出水时水流从同一出水管中流出，水流集中但不失柔和，皮肤有微麻微痒的感觉，多用于清醒头脑和给身体按摩，使全身充满活力，增强身体免疫力的作用。这中水流方式的花洒很适合老年人使用。
普通式（雨淋式） 出水可以借由多个出水孔，形成许多出水面，从不同的出水角度营造大面积的雨淋般效果，从而享受沐浴的酣畅淋漓。这是大家最常用的一种家用花洒。
按摩式 通过使花洒转轮腔里少量的水流集中起来，然后以一定的间隔喷洒出去，形成按摩水流。按摩式水流出水强劲，这种脉冲水流可以刺激身体的每个穴道，起到舒筋活血的作用，兼具按摩和提神效果。这种花洒适合上班族的男士。
3. 按安装高度分类
按安装高度主要可分为暗置花洒、明装升降杆花洒两类。
暗置式（入墙式） 墙面暗埋出水口中心距与地面应为2.1米，淋浴开关中心距与地面最好为1.1米。
明装升降杆式（挂墙式） 一般以花洒出水面为界定，其距离最好为2米。
2花洒选购小技巧
花洒是我们日常生活中离不开的洗浴用具，它的选购十分的重要，下面就给大家介绍选购花洒的几个小技巧。
1. 看喷射效果
从外表看，花洒形状看似相似，挑选时必须看其喷射效果，良好的花洒能保证每一个细小喷孔喷射均衡一致，在不同水压下能保证畅快淋漓的淋浴效果，挑选时可试水看其喷射水流是否均匀。
2. 看出水方式
花洒的内部设计也是各不相同的，在挑选花洒时，除了看其喷射效果外，还需知道花洒出水方式有激射、按摩等之分，一般出水方式多能带来更为理想的淋浴快感。花洒可根据心情选择合适的喷洒模式，如：自然惬意的雨淋式、活力四射的按摩式、舒适温馨的喷雾式、畅快柔和的水柱式、节水状态的滴水式。
3. 看表面镀层
花洒表面一般镀铬，好的镀层能在150C°高温保持1小时，不起泡、无起皱、没裂剥落现象，24小时乙酸盐雾检测不腐蚀。在挑选时可看其光泽度与平滑度，光亮与平滑的花洒说明镀层均匀，质量较好。
4. 看花洒阀芯
阀芯影响着花洒的使用感受和使用寿命，好的花洒采用陶瓷阀芯，平滑无摩擦。在挑选时可动手扭动开关，手感舒适、顺滑则能保证产品在使用时保持顺畅与可靠的性能。
5. 看花洒配件
花洒配件会直接影响到其使用的舒适度，也需格外留意。比如水管和升降杆是否灵活，花洒软管加钢丝抗屈能力如何，花洒连接处是否设有防扭缠的滚球轴承，升降杆上是否安有旋转控制器等。
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三：[顶喷]【技术揭秘】顶喷式流化床工艺的质量风险管理---采用Box-behnken实验设计空间产生的控制策略制备抗高血压药物

编者语：我们微信公众号前不久发表了
【技术揭秘】侧喷式流化床造粒与旋流气流的研究
利用中心复合设计和Box-Behnken实验设计，研究了各种工艺参数对使用旋流气流的侧喷式流化床生产颗粒的影响。研究粘合剂溶液用量、喷雾速率、喷嘴与粉末床之间距离的影响，在DOE帮助下以此建立这些参数的可操作值。
【技术揭秘】应用三种PAT工具进行中试规模流化床制粒速率过程的监测
这篇文章的介绍大家可以了解不同PAT技术检测的敏感性、优点和缺点，可能有助于我们选择合适的PAT工具进行流化床工艺开发和放大研究。
今天我们继续给大家分享一个顶喷式流化床工艺的质量风险管理---采用Box-behnken实验设计空间产生的控制策略制备抗高血压药物的案例。通过本案例的阅读和学习能让我们加深不同流化床使用都是基于质量源于设计（QbD）理论及试验设计法（DoE），采用PAT工具进行监测。通过对比学习上述2篇文章和本篇文章，会让你有更深刻的认识。文章出处见下面截图。期望本文能对你有所启示。建议大家在电脑版微信仔细阅读本文。
我们前不久给2017年VIP群友赠阅了研如玉翻译团队翻译的《药品开发体内体外相关性》专题文章共同学习，我们还会继续推送各种案例继续研究。我们研如玉翻译团队正在对新的、更加丰富的资料进行翻译，准备赠送给2018年VIP群友继续共同学习。期待你的参与和支持。
顶喷式流化床工艺的质量风险管理---采用Box-behnken实验设计空间产生的控制策略制备抗高血压药物。
 
摘要：
简介：拉西地平（LCDP）是一种极低水溶性和高度生物变异性的钙通道阻滞剂，常用于治疗高血压。为了增加其表观溶解度并降低其生物变异性，探索了固体分散流体床加工技术，因为其产生具有增强分散性，润湿性，共混均匀性的特征多孔结构的高度分散的颗粒（通过溶解和喷洒活性物质的溶液）的流动能力和压缩性，用于通过在载体分子上的均匀药物-粘合剂溶液分布来压片和降低生物变异性。
 
材料和方法：这项质量风险管理（QRM）研究的主要目标是提供一个先进的“坚固耐用”流化床工艺（FBP），通过质量源于设计（QbD）概念制备具有所需质量（稳定性）和性能（溶解）的LCDP片剂。
 
结果与结论：本研究主要是针对FBP进行彻底的理解。通过它开发和扩展FBP。通过风险评估工具如分析参与制造过程中的关键风险知识的深入的理解：基于矩阵分析（IRMA）的定性初始风险和定量的失效模式分析（FMEA）来识别和等级参数可能会影响在过程/成品关键质量属性（IP / FP CQAs）。这些关键的工艺参数（CPPS）实验设计（DoE）和多变量数据分析（MVDA）以具有实时释放测试（RTRT）来开发设计空间，从而完成控制策略。在实验室规模，实现产品质量一致性，以防止可能在较大的生产规模导致产品失败的可能。
 
关键词：关键过程参数，关键质量属性，有效分析失效模式，流化床工艺，质量设计，质量风险管理，规模化
引言：
拉西地平（LCDP）是极低水溶性和高度生物变异性的钙通道阻滞剂，常用于治疗高血压。为了增加其表观溶解度和降低其生物变异性，研究了固体分散流化床处理技术，因为它产生具有特征多孔结构的高分散性颗粒，其增强了分散性，润湿性，共混物均匀性（通过溶解和喷涂活性剂溶液），用于压片的颗粒的流动能力和压缩性，并且通过在载体分子上均匀的药物 - 粘合剂溶液分布来降低变异性。然而，在研发阶段；实验在台式或小规模试点设备进行。规模从实验室设备到生产规模是依赖于设备的设计，就其所选的尺寸特征或组件而言，设备设计可能是可升级的，也可能不可升级的。此外，流化床附聚过程是三个步骤的组合：干燥混合，喷雾附聚，干燥到所需的水分或所需的颗粒大小。颗粒的质量是决定喷雾阶段仅在颗粒和粘合剂的不断粘合和溶剂不断蒸发中建立。[ 1 ]作者发现最影响颗粒特性的关键工艺因素是粘结剂添加率，[ 2 ]粘合剂液体的雾化程度，[ 3 ]工艺过程中的空气温度，[ 4 ]流化风速和流化床喷嘴高度。[ 6 ]每个工艺参数对于开发可靠的流化床工艺（FBP）都是一个非常高的风险因素，因此应该对其进行精确的优化和管理，以减少其对整体成品质量的影响，而不管其规模如何。7-9 ] 质量风险管理（QRM）是评估，控制，沟通和审查与产品生命周期中药品质量有关的任何与过程有关的风险的系统过程。如图1所示。
图1中概述了QRM的理想模型。
A）风险评估包括识别危害，以及对与这些危害相关的风险的分析和评估。质量风险评估始于明确的问题描述或风险问题。作为明确定义风险评估目的的风险，三个基本问题往往是有帮助的：
可能会出什么错？
它会出错的可能性（概率）是多少？
后果（严重性）是什么？
风险识别解决了“可能会发生什么问题？问题，包括确定可能的后果。信息可以包括历史数据，理论分析，知情意见和利益相关者的关注。
风险分析是与确定的危害相关风险的估计。将发生的可能性和危害的严重程度与检测危害（可检测性）的能力联系起来的定性或定量过程。
 风险评估是通过进行一系列实验设计（DoE）来评估风险的一种定量估计，通过多个数据来评估个体因素和相互作用因素对实验中反应的实际显着影响。当风险定量表示时，使用数字表示概率。或者，可以使用定性描述来表示风险，例如“高”，“中”或“低”。
B)风险控制包括减少和/或接受风险的决策。风险控制的目的是将风险降低到可接受的水平。风险控制可能侧重于以下问题：
风险是否高于可接受水平？
可以做些什么来减少或消除风险？
收益，风险和资源之间的适当平衡是什么？
降低风险可能包括通过实施基于设计空间（DS）的控制策略来减轻危害的严重性和可能性。提高危害可检测性的过程（即实时释放测试（RTRT）的过程分析技术（PAT））工具也可用作风险控制策略的一部分。
风险接受可以是一个可决定接受的剩余风险。
C）风险沟通是指与行业和监管机构之间存在的风险，性质，形式，可能性，严重性，可接受性，控制，处理，可检测性或风险的其他方面相关的信息。
D）风险评估：风险管理过程的产出/结果应予以审查，作为新的知识和经验。
因此，这项QRM研究的主要目的是提供一个复杂的，可靠的FBP，用于按照质量设计（QbD）的理念制备具有所需质量（稳定性）和性能（溶解）的LCDP片剂。究主要集中在通过风险评估工具（如IRMA（基于初始风险的矩阵分析）和FMEA（失败））分析制造过程中涉及的关键风险的知识，模式有效分析），基于先前的知识和初始实验数据，识别和排列可能对过程/药品关键质量属性（IP / DP CQA）产生影响的参数; 通过开发具有关键工艺参数的DS和DoE和MVDA来进一步精确确定个体变量和相互作用的重要性，从而导致对个体关键工艺参数的理解，从而实现控制策略，以在试验中实现一致的成品质量。
材料和方法
物料
 LCDP是从印度Cadila Pharmaceuticals有限公司采购的。聚乙烯基吡咯烷酮（ PlasdoneK29 / 32）购买自ISP Technologies。乳糖一水合物（Pharmatose 200M和DCL 11）购自DMV International，用作颗粒内稀释剂和粉末基质。无水乙醇（乙醇99.6％v / v）是从印度CVKUSML采购的。植物级硬脂酸镁购自Ferro Synpro。薄膜包衣材料， OpadryWhite 自Colorcon（亚洲）有限公司，印度购买。
 实验方法
LCDP是一种，一天一次，口服给药，1,4-二氢吡啶衍生的“钙通道阻断剂”，本品为特异、强效持久的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，主要选择性的阻滞血管平滑肌的钙通道，扩张周围动脉，减低周围血管阻力，减低心脏后负荷，降低血压。[10]，但是LCDP是一种低溶解度和高可变性渗透性的生物药剂学（BCS）IV类药物，对制剂科学家构成挑战[ 11 ]。因此，通过固体分散体选择由FBP蒸发的溶剂作为选择的方法; 因为它提高了润湿性，同时增加了颗粒的孔隙率。此外，此外，它还降低了药物的晶体结构，并促进其转化成更可溶的无定形形式。[ 12]具有所需分散和溶解速率的优化配方包括LCDP，载体（PVP），稀释剂和润滑剂; 其中LCDP与载体的重量比为1:10，具有确定的颗粒内乳糖（Pharmatose 200M）至80- 20的颗粒外乳糖比（DCL 11）和调节重量增加为2％w / w薄膜包衣的硬脂酸镁在表1a中提及。此外，由于LCDP是高度可变的药物产物，因此应精确控制流化床处理参数，以预定的QTPP产生预期的稳定产物。
 表1a优化LCDP配方
SD-FBP技术的发展
在中试规模，对于FBP（Pam‑Glatt®‑GPCP2）; 首先在缓慢的搅拌下将LCDP溶解在乙醇（99.6％v / v）中，直至得到澄清溶液。在该溶液中，连续搅拌下缓慢加入PVP-K29 / 32，直至得到澄清的黄色溶液。为了进行顶喷流化床造粒，将40＃筛分的一水合物（Pharmatose-200M）装载在流化床处理器中并通过喷洒药物载体溶液（LCDP-PVP K29 / 32）进行造粒，用于根据表1a利用流化床上的顶部喷雾机理润湿乳糖粉底物，同时蠕动泵RPM ，喷雾速率和雾化气压缓慢增加到最佳状态，每10分钟间歇记录一次。
造粒完成后，在相同的FBP中进行流化床干燥，参数如表1b所示，直到达到105℃下1.5-2.5％w / w的所需恒定LOD。干燥的颗粒通过机械筛分器的20＃筛网筛选。干燥的筛分颗粒在双锥形混合器中以10±2RPM与40＃预先喷雾干燥的乳糖（Pharmatose DCL-11）60＃预定的硬脂酸镁混合5分钟。使用12.7×7.1-mm椭圆形冲头在16冲旋转压片机（RIMEK®）中的表1c中显示的参数下压缩润滑颗粒。在60±10ºC的入口温度下，使用Opadry®白色悬浮液在24“自动涂布机（Ganscoater®）上进行薄膜包衣，直至达到所需的增重。
表1b流化床工艺参数
表1c压缩参数
根据完善的QBD优化SD-FBP参数
根据ICH Q8指南“质量不是测试出来; 质量应由设计出来的“。在任何情况下，产品的设计都是为了满足患者的需求和预期的产品质量和性能。一个更系统的完善的QbD开发方法包括结合先前的知识的采纳，使用实验设计的研究结果（ICH Q8），使用QRM（ICH Q9）[14]和使用知识管理（ICH Q10）[15  ]在产品的整个生命周期中。对产品及其制造过程的更深入了解为更灵活的监管方法奠定了基础。因此，对于通过完善的QbD方法开发具有稳健过程的稳定产品的药物，包括以下步骤：
 描述质量目标产品简介
质量目标产品概况（QTPP）形成了产品开发设计的基础。QTPP的考虑包括预期用途，给药途径，剂型，强度，容器封闭系统，影响药代动力学特性的属性，纯度和适合于预期产品的稳定性。
关键质量属性的识别
CQA是一种物理，化学，生物或微生物特性或特性，应该在适当的限度，范围或分布范围内，以确保所需的产品质量。CQA通常与原料药，赋形剂，中间体（过程中材料）和药物产品相关联。对于原料药，原材料和中间体，CQA还可以包括那些影响药品CQA的属性（如粒度分布，密度和流动性质）。从QTPP和/或以前的知识中获得的潜在药品CQA被用于指导产品和工艺开发。对于药物产品，固体口服剂型的CQA通常是影响产品纯度，强度，药物释放和稳定性的那些方面。配方和制造过程中，随着对产品工艺理解的提高而增加，有可能对CQA因素进行修改。相关的CQA通过QRM和实验的迭代过程来确定和确定优先顺序，评估它们的变化程度对药品质量的影响程度。
通过质量风险管理对关键过程参数进行关键质量风险分析
风险评估是QRM（ICH Q9）中基于科学使用的有价值的过程，有助于确定哪些材料属性和过程参数可能对产品CQA产生影响，如图2所示。风险评估通常在开发阶段早期进行，随着更多的信息和更多的知识获得，风险评估被重复进行。基于先前的知识和初始实验数据，风险评估工具即矩阵分析和故障模式有效分析被简明地用于识别和排列可能对IP / DP CQA产生影响的参数。通过实验来进一步完善这个清单，通过DOE，数学模型或研究的结合来确定个体变量和潜在相互作用的重要性，加深对设备理解，从而达到更高的过程理解水平。
图2流化床工艺，设备和制剂相关因素影响过程和/或成品CQAs。
加工参数优化和设计空间建立
 根据IRMA和FMEA结果，开发了用于具有较高风险优先级的FBP和压缩参数的实验设计（DoE）和多变量数据分析（MVDA），即涉及产品开发的所有过程中超过15个。分析了每个独立CPPs对依赖产品质量（如平均颗粒尺寸和片剂硬度）的影响，建立了DS，通过及时测量原料和工艺材料的关键质量和性能属性来设计，分析和控制制造，其目的是确保产品质量。在这里，为CPP建立DS，全因素3 2设计用于优化程序，因为它适用于研究用于构建二阶多项式模型的二次响应面，从而能够优化液体喷射速率和雾化空气压力，以实现所需的平均颗粒尺寸，即NMT 400μm，而不会聚集形成并且以最佳速度确定片剂厚度的期望范围，以达到溶出条件优化前提下的预期硬度。响应曲面法（RSM）是由design of expert软件（版本8.0，统计，缓解公司，明尼阿波利斯，MN）进行设计。还包括旨在跨越多个操作规模的DS的缩放因子。作为DS描述的一部分，包含无缩放数字。
考虑到先前的中试规模QbD的关键放大
 FBP从小型实验室到大型商业化规模的扩大一直是制药行业的一项持续不断的行为。传统的产品开发方式包括有限的开发和放大工作，最终确认了三批关键规模的确认。此外，还有可能包括“最坏情况”的情况“市场召回”和“生产能力利用不足”表明有限的成功。在QbD中，通过对所有关键步骤的监控，纠正和预防措施的全面了解，在中试规模发展阶段得到关注，以防止产品大规模生产的失败。从而，“不召回”的产品质量将得到保证，并最大限度地提高产能利用率。流化床放大是数学，工程和个人判断的混合体。诸如设备的类型和尺寸以及喷雾速率，雾化压力和进气温度等关键过程变量的设备变量影响产品质量属性。通过控制这些参数，以大批量生产出一致的产品，从而构成了成功的放大策略。进料原料的一致品质也是非常重要的，即活性药物成分和赋形剂。
在流化床附聚（干混，喷雾聚集和干燥）中涉及的三个步骤中，喷雾聚集阶段是监测最关键的阶段。在此阶段，发生动态颗粒生长和分解以及溶剂蒸发。因此，通过QbD，减少放大相关的风险。在中试规模发展本身的控制策略中被认为是最大化利用QRM工具来指导活动的更大规模有效性的可能性。拟议的DS是受监管评估和空间内的工作不是一个变化。DS中的移动被认为是一个变化，并且需要扩大批准后的变更过程。在小规模或中试规模下开发的DS与建议的生产规模制造过程的相关性是合理的，并且在放大操作中具有潜在的风险，并具有预定的过程参数或材料属性的超限边缘，讨论了开发的关联性，超出该相关的质量属性，无法实现。
结果与讨论
QbD优化中试工艺
QTPP的定义参考工艺过程控制和成品控制的CQAs
首先，考虑到例如表2中所示的给药途径，剂型，生物利用度和稳定性，参考IPQA和FPQA的QTPP被认定为与质量，安全性和功效相关。
表2a参考过程关键质量属性定义质量目标产品简介
表2b参考成品关键质量属性定义质量目标产品简介
基于设计空间和影响CQAs的关键过程变量的矩阵调查的风险识别
一个多学科的作者团队开展了头脑风暴，并开发如图3所示的Ishikawa（鱼骨）图，该图确定了可能影响期望质量属性的潜在公式和FBP因素。然后根据以往的经验和表3中提到的初始实验数据，将这些变量定性地排列在矩阵分析中分级（即，具有低，中等或高的影响）。然后在DoE被用来评估排名较高的变量的影响之后，对这个过程有更多的了解，并制定一个适当的控制策略。
图3Ishikawa（鱼骨）图表说明理论上工艺过程如何影响成品关键质量属性（CQAs）的因素图
 表3a影响工艺关键质量属性的关键过程参数的初始定性风险矩阵分析
表3b影响成品关键质量属性的关键过程参数的初始风险矩阵分析
与LCDP片剂制造相关的其他加工步骤（如尺寸，混合，压缩和薄膜包衣）相比，流化床造粒是涉及高风险的放大参数最关键的步骤，它影响了一个或多个工艺过程中的和成品的CQA（s）。例如，（i）液体喷射速率：较高的液体流速将产生较大的液滴和较大的颗粒（ii）雾化空气压力：较高的压力将产生更细的液滴，导致更小的颗粒（iii）流化空气速度：较高的气流将导致磨损和快速蒸发，产生较小的颗粒和细粉。适当的空气流量应使流化床不会堵塞过滤器，因为这可能影响工艺的百分收率。
基于失效模式有效分析的风险评估
风险包括危害严重程度，发生概率和检测能力，因此FMEA根据风险优先等级定量评估风险水平，QRM的结果如表4所示。
表4失效模式的定量有效分析-关键过程参数对工艺过程控制和成品关键质量属性的影响
基于DoE的设计空间和多变量数据的风险评价
流化床的应用具有更高的风险评级，比如可能超过25。根据IRMA和FMEA结果，应用实验设计（DoE）和多变量统计分析（MVDA）开发了流化床工艺。.CPPs（关键工艺参数）对产品质量的影响通常通过RSM（响应曲面设计）。CPP对产品质量的影响是通过一个RSM来分析的，即3级Box-Behnken实验设计，用于建立DS，通过及时测量关键CPP来设计，分析和控制生产，这些都是为了保证表5中显示的CQA产品质量。在该质量风险管理（QRM）研究中使用的Box-Behnken设计（BBD）在设计空间（DS）的中心附近提供强系数，其中假定的最佳值位于设计空间的（DS）中心。一个独立变量与另一个持续响应幅度之间的二维轮廓图和其他变量关键工艺参数（CPPs）常数;已证实可接受的范围和故障边缘清楚地显示出图4中4中的限定边界。3D响应曲面图（响应变量对两个独立变量绘制的图形表示）和立方体图（表示一次三个因子的影响）都表示图5中的响应。
表5BoxBehnken二次模型实验设计
响应值Y1：颗粒大小（D90）的实际公式（就编码因素而言）： 模型F值为24.82，意味着模型是重要的。只有0.02％的可能会发生这种大的“模型F值”，出现的原因可能是噪音造成。“Prob> F”小于0.0500的值表示模型项是重要的。在这种情况下，A，B，AB，A2是表6中提到的重要模型术语。大于0.1000的值表示模型项不重要。这里有许多无关紧要的模型术语（不包括支持层次结构所需的），简化模型可能会改善此模型。
响应值Y1：颗粒大小（D90）的简化公式
响应值Y2：工艺效率的实际公式（就编码因素而言）： 表6响应面二维模型方差分析的多变量数据分析[部分平方和。响应Y1的III型]：颗粒尺寸（D90）（以％计）与来自变量的影响：A =液体喷雾速度，B =雾化空气压力下，C =流化空气速度
模型F值为6.45表示模型是重要的。出现这种大的“模型F值”只有1.12％的概率，出现原因可能是噪音。“Prob> F”小于0.0500的值表示模型项是重要的。在这种情况下，A，C，C2是表7中提到的重要模型术语。大于0.1000的值表示模型项不重要。如果有许多无关紧要的模型术语（不包括支持层次结构所需的），简化模型可能会改善此模型。
表7响应面二维模型方差分析的多变量数据分析[部分平方和。III型]响应Y2：过程效率（以％计）与来自变量的影响：A =液体喷雾速度，B =雾化空气压力下，C =流化空气速度 因此，响应值Y2：工艺效率的简化公式如下：
 在通过ANOVA分析实验数据并得到最终方程后，使用Design Expert软件中的“Numerical Optimization”选项选择每个因子和响应的期望目标。追求目标从一个随机起点开始，并将最陡峭的坡度上升到最大值，如表8a所示。从设计空间的几个点开始，有可能改善找到“最佳”局部最大值。默认值为表8b中提到的30个起始点。
表8a约束和30个可能的因素和反应的解决方案
表8b“数值优化”约束和30个可能的因素组合的解决方案，以达到可接受范围内的目标
根据多个响应，需要找到需求同时满足关键属性的区域，即“最佳点”。通过在轮廓图上叠加或重叠关键响应轮廓，在Design-expert软件中的“图形优化选项”直观搜索获得最佳折中。图形优化后，黄色因子区域显示的是可行的响应值的面积。如图6所示，不符合优化标准的区域是灰色阴影，构成了可靠的FBP的设计空间（DS）。
图6获得最佳反应“最佳点”的各研究因素的重叠图
通过实施不考虑规模的控制策略降低风险
在QbD的总体发展的基础上，设计了一个控制策略，以确保通过提议的工艺一致地生产所需质量的产品，而不会在较大规模下发生故障。控制策略的要素描述和证明了过程控制和输入材料（药物物质和赋形剂），中间体（过程中材料），药品容器和封闭系统的控制是如何有助于最终产品质量的。这些控制是基于产品，配方和工艺的理解，至少包括对关键工艺参数和材料属性的控制。影响产品质量的可变性来源被确定，适当理解并随后得到控制。
最终控制策略包括如图7所示的以下内容：
图7拉西地平片的耐用和坚固的制造过程受控相关策略的概述
1）基于对其对过程能力或产品质量的影响的理解，控制输入材料属性，特别是风险配方变量（例如药物物质，辅料，初级包装材料），以降低风险概率;
2）产品规格;
3）单位操作的控制特别是对下游加工或产品质量有影响的风险过程变量（例如温度对降解的影响，颗粒在溶解时的粒度分布），以降低风险的可能性;
4）过程或实时释放测试代替最终产品测试（例如在线测量和控制CQA在线监测的PAT工具：原位聚焦光束反射测量（FBRM），用于在造粒和原位进行在线粒度测量傅立叶变换红外光谱（FTIR）用于混合阶段的在线混合均匀性和成品中的内容均匀性，确保流化床造粒过程按预期运行，以提供DS预测的产品质量属性），以提高危害的可检测性;
5）监控程序（例如，定期进行全面产品测试），用于验证多变量预测模型。
 考虑预先中试规模QbD的关键放大
下图显示了产品在Glatt中如何从5 -120公斤放大。扩大后为具有“不依赖于规模”的固定参数如图8所示。规模依赖变量参数的更改则根据小型实验室（中试）规模参考QbD优化参数，计算大量生产（关键）规模的参数。
图8从小型实验室规模到大型生产规模FBP的参数控制
批量大小和设备选择
如果使用同一系列的设备，从小型实验室规模的流化床机器放大可以变得容易得多。然而，由于空气流动模式，膨胀室几何形状，喷枪模式等的差异，需要费力摸索改变工艺参数。因此，对于顶喷设备，最小和最大批量尺寸可以根据等式近似第（5）及（6） 式中S是批量，单位为千克，
V是产品池的运作容积（升）
BD是成品颗粒的堆密度，单位为g / cc;
0.3 =产品池中最小占有率为30％
0.7 =产品池中最多可容纳70％
流化空气流量按照比例放大
为了保持相同的流化速度，基于产品池的横截面积，增大单位中的空气体积。在这种情况下，较大容器的底部的横截面积为0.64m2，较小的为0.02m2。因此，根据方程式计算正确的空气流量。（7）
式中，AF1是实验室规模设备中的流化气流，
AF 2放大设备中的流化气流，
A 1是实验室规模设备的横截面积，
A 2是放大设备的横截面积。
 
喷雾速率和雾化气压按比例放大
喷雾速率的放大是根据设备的干燥能力，而不是根据批量的增加，通过与空气分配板的横截面积成正比选择适合的参数进行放大。在给定的雾化压力和空气流量下，液体喷射速率的变化直接影响液滴尺寸，这反过来又会影响颗粒团聚并可能导致结块。因此，根据方程式（8），使用空气分配板的横截面积近似放大喷射速率。
式中，SR 1是实验室规模设备的喷雾率，
SR 2是放大设备中的喷雾速率，
A 1是实验室规模设备的横截面积，
A 2是放大设备的横截面积。
为了保持相同的粒径，“三头喷嘴”在相同的雾化空气压力下可以以相同的预验证放大单元喷雾速率喷雾。但是，这可能导致更长的处理时间。因此，采用维持类似液滴尺寸的另一种方法来实现400μm的颗粒尺寸D90，通过将雾化压力提高到2 *（3）= 6 bar，喷雾速率维持喷雾速率和雾化压力的质量平衡可以增加至160 *（3）= 480500克每分钟生产规模（其中3表示喷嘴头数）保持相同的液滴尺寸，因此制得的颗粒具有期望CQAs如表显示表9和10所示。
表9在实验室批量和放大批次的工艺过程结果
表10实验室批量和放大的成品药品结果 结论
从使用风险“评估”工具：定性矩阵分析和定量失效模式有效分析（基于概率，严重性和可检测性）可知，低溶性和高度生物变性药物的配方LCDP采用固体分散法制备中，流化床造粒是在配制难溶性和高生物可变药物的情况下获得一致的QTPP的最关键步骤是毫无疑问的。为减少“控制”风险，需要通过BBD进行开发具有可接受的证明范围的设计空间（DS）从而得到详细的CPP实验研究，降低风险相关的CPPs影响的概率。CPPs影响着过程控制和成品的质量和/或性能（IP /FP）CQAs，因此这降低了不管规模如何，都可以降低风险概率的可能性。为了提高风险的可检测性，FBP的性能可以由过程分析技术（PAT）进行在线监控工具：原位FBRM用于在造粒过程中进行在线粒径测量，在原位进行FTIR，用于混合阶段的在线混合均匀性和成品中的含量均匀性， 从而确保流化床造粒工艺如预期的那样发挥作用，从而提供DS所预测的产品质量属性。因此，理解CPP变异的来源和“审查”CPP对下游工艺或加工和成品质量的影响在中试规模开发阶段提供了灵活性，可以大规模地向上游转移控制，并最大限度地减少对最终产品测试 并在更大规模上最大化过程有效性的可能性。
从“Box-Behnken实验设计空间”所产生的控制策略的顶部喷雾FBP制备降压药物制剂的QRM研究结果来看，QRM与QbD的DoE和PAT工具可以是一个系统的控制过程。 “在整个产品生命周期中评估，控制，了解和审核与药品质量有关的任何过程相关风险”。
 

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