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一：[蔡三军]蔡三军：大肠癌是可防可治"第一癌"
摘要
近30年来，上海男性结肠癌患者5年相对生存率从27.4%上升至72.7%，女性结肠癌患者5年相对生存率从33.3%升至68.1%。男性直肠癌患者5年相对生存率从28%上升至71.7%，女性直肠癌患者5年相对生存率从29.2%上升至72%。中国抗癌协会大肠癌专委会前主任委员、复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任蔡三军教授表示：本市大肠癌5年相对生存率已高于世界发达国家。不过，各种不同诊断时期的生存绿差异明显，I期患者的5年生存率远高于IV期，由此说明，早期诊断对改善大肠癌的生存情况至关重要。小编根据市疾控中心的显示，上海地区大肠癌5年观察生存率、相对生存率都有明显改善。您能解释下观察生存率、相对生存率的概念吗?蔡三军教授所谓观察生存率，通俗来说，就是患者患病几年后医生随访得出的生存率，但有些患者可能因其他原因死亡，因此观察生存率会出现一定误差。所谓相对生存率，则是患者患病几年内，相比未患病人群的生存率，这一数据相对更为科学。
以前列腺癌患者为例，美国相关数据显示，前列腺癌患者5年后的相对生存率反比未患病人群高，这是怎么回事?原来，前列腺癌患者发现患病后，持续随访、前往医院就诊，发现其他疾病、及时诊断的可能性也较高。小编数据发现，近30年来，上海男性结肠癌患者5年相对生存率从27.4%上升至72.7%，女性结肠癌患者5年相对生存率从33.3%升至68.1%。男性直肠癌患者5年相对生存率从28%上升至71.7%，女性直肠癌患者5年相对生存率从29.2%上升至72%。您认为这样的变化得益于哪些努力?蔡三军教授大肠癌可以说是可防可治的“第一癌”。上海30年来大肠癌患者生存率明显提高，与积极的筛查、诊疗技术的提升密不可分。
可以说，早期筛查对大肠癌来说是最符合卫生经济学的选择。这主要基于三点考虑。首先，大肠癌从增生、恶变、肿瘤发展的整个过程约为5至10年，这给早期筛查带来较充裕的时间。其次，大肠癌的发病年龄相对集中。目前，上海人群发病率为男性61/10万人、女性50/10万人。我们截取年龄段来看，50岁时发病率为50/10万人，60岁时发病率为95/10万人，70岁时发病率为250/10万人，80岁时为380/10万人。因此，如果将筛查人群锁定至50岁以上人群，发病“浓度”也将更高，更易找到患者。再者，早期大肠癌的疗效十分好。95%以上的I期大肠癌可以治愈，患者无需放化疗，只要定期随访即可;而Ⅲ期大肠癌的患者，即便可以手术，仍需放疗、化疗，生存率也仅有60%左右。小编目前上海已完成多少例大肠癌筛查?有哪些较为普及应用的筛查方法?蔡三军教授上海自2003年开始尝试大肠癌筛查以来，至今年7月，共完成了300万余例大肠癌筛查。这是一项非常有意义的事情。目前，我们发现通过筛查而出的I期大肠癌比例可达52%，而通过临床问诊发现的I期大肠癌仅为11%。
我们来看看美国的成功经验，自1975年至2006年，美国大肠癌总体发病率每年以3%的速率下降，死亡率以2.5%的速率下降。分析原因，一期预防(生活习惯干预)占了34.6%的功效，二期预防(普及筛查)占了53.3%的功效。
至于筛查的手段，还是以肛门指检、检查大便隐血、肠镜为主。需要提醒的是，肛门指检以往可查出75%的大肠癌，但随着结肠癌、高位直肠癌的发病有所增加，肛门指检可能摸不到，目前这种方法约能检查出25%的大肠癌。小编您能介绍下普通市民该如何及时发现大肠癌?蔡三军教授我建议市民50岁时可以开始做肠镜，现在的无痛肠镜只要短短5分钟，非常方便。如果没有大便隐血，则每5年做一次肠镜筛查，及时发现病变。平日生活也应注意饮食的纤维多样化，勿太荤太油，能有效预防大肠癌的发生。蔡三军，复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任，教授，博士研究生导师，复旦大学肿瘤医院大肠癌多学科协作组首席专家 、复旦大学大肠癌诊治中心主任 、中国抗癌协会及上海市抗癌协会大肠癌专委会主任委员、中国临床肿瘤协作中心(CSCO)常委、继续教育委员会主任、中国CSCO肿瘤营养协会主任委员、中国疾病控制中心中国胃肠肿瘤管理项目副组长、中国医师协会外科分会结直肠外科医生委员会常委、美国临床肿瘤指南(NCCN)中国版专家委员会委员、NCCN大肠癌临床实践指南(中国版)外科执笔人。
主要从事结直肠癌等基础实验研究和临床治疗研究。致力于推广结直肠肿瘤治疗的规范化和微创化。主编《结直肠肛门肿瘤》北京大学出版社肿瘤系列丛书(2005)；《循证结直肠肛管肿瘤学》上海科技出版社“十二五”国家重点图书出版规划项目(2015)；参编结直肠癌专著10部，近5年发表医学论文70余篇，其中SCI收录50余篇，2012以第一完成人获得上海市科技进步部二等奖和教育部二等奖。先后参与承担包括国自然、国家863项目基金，复旦211工程大肠癌项目等十余项国家级省级科研课题，累计获得国家及上海市科研经费近2000多万。自1983年起参加肿瘤手术超过12000例，其中主刀大肠癌手术6000例，近3年每年大肠癌手术650~700例。对大肠癌的诊治方面的各种治疗方式、综合治疗、个体化治疗有较深的理解，形成了国内最好的的大肠癌MDT队伍，积极推动了国内大肠癌的规范性多学科综合治疗的发展。
二：[蔡三军]蔡三军教授：直肠癌的治疗新进展
复旦大学附属肿瘤医院 蔡三军
蔡三军 教授
蔡三军PPT
目前，大肠癌已成为我国第五位常见恶性肿瘤，其发病率逐年上涨，在大城市增幅更快。在上海市区，大肠癌已经成为第二大常见恶性肿瘤。随着生活水平的提高，我国大肠癌的发病部位也在发生改变，尤其是结肠癌的发病率正在迅速上升，但目前除了少数发达城市外，直肠癌发病率仍然高于结肠癌的发病率。直肠癌尤其是中下段直肠癌的由于其解剖位置以及与周围组织的关系密切，手术治疗比较困难、并发症较多、功能性损伤较常见、复发率较高。同时虽然放疗或放化疗在直肠癌中的应用能够显著降低直肠癌的局部复发率，但是其对延长患者生存的价值较小。以外科手术为中心的多学科综合治疗已经显示了其独特的优越性，能够显著改善患者的生存时间和生活质量，降低局部复发率和提高保肛率。但是目前传统的外科手术治疗已经到达了一个瓶颈阶段，因此如何开展新的外科治疗研究结合多学科综合治疗从而改善患者预后、提高患者生活质量成为现今直肠癌外科治疗的研究热点。本文以直肠癌的外科治疗为中心，重点介绍一些新的治疗手段在直肠癌中的应用及其与多学科综合治疗的结合。
一、 直肠癌的外科治疗
(一) 开腹直肠癌手术的治疗难点直肠癌的手术有3 个难点：保肛、膀胱性功能的损失、较高的局部复发率。过去，中低位直肠癌占直肠癌的70% ，Miles手术是中低位直肠癌治疗的金标准。 但近年来中高位直肠癌比例明显增加，同时随着人们对直肠肿瘤的认识的增加、同时对生存质量的要求的提高、医疗器械的发展、保肛手术得到了巨大的发展，目前接近80%以上的直肠癌手术为保肛手术。v肿瘤切除的切缘不应仅是下切缘而应是：上切缘、下切缘和环形切缘。肿瘤的上切缘一般是足够的，临床上重视不多；直肠癌的手术中下切缘的距离一直是直肠癌手术的焦点，也是争取提高保肛的最关键问题。目前大多数学者认为：肿瘤下切缘根据肿瘤的类型选择2-3cm，近NCCN 指南建议下切端大于1cm即可，如小于1CM需行快速病理检查，以保证切缘阴性。但作为一个肿瘤外科医生必须始终把肿瘤的根治性切除放在第一位，不要把满足病人的要求和片面提高保肛机率放在第一位；环形切缘Circumferential(Redial) Margin (CRM) 是指包绕受到肿瘤最深浸润处肠壁的肠周围组织切缘。NCCTG 的研究显示：CRM<1毫米，局部复发率是25%；而CRM≥1毫米，局部复发率仅为3%。荷兰的一组报道：CRM≥2毫米，局部复发率为6%；CRM<2毫米，局部复发率为16%；CRM<1 毫米，局部复发率38 %。由于直肠前后方均有较清晰的间隙，使用全系膜切除可以最大限度保证CRM。需要注意的是：侧韧带处，由于不存在明显的间隙且又为植物神经的主要通道，因此在此处容易出现环形切缘的不足。为了保证足够的环形切缘，同时又尽量保留侧韧带附近的植物神经，建议根据肿瘤情况最大限度切除肿瘤侵犯侧侧韧带，同时用电刀切除避免钳夹结扎侧韧带，以减少植物神经损伤。
直肠癌的全系膜切除(TME)手术最早由英国的Heald提出，目前已经成为直肠癌的标准治疗术式，强调完整的切除盆筋膜脏层包绕的直肠及其周围淋巴、脂肪和血管，同时切除的直肠系膜达提肛肌水平或超过肿瘤下缘5CM。TME 手术同时强调直视下锐性切除，保证了系膜切除的完整性和植物神经的保留。多个国家的相关研究报道，TME 手术使直肠癌的局部复发率降至2.2-7.3%之间。尽管目前对于TME 手术能够提高直肠癌患者的保肛率和是否会提高术后并发症特别是吻合口瘘的发生存在一定的争议，但是直肠全系膜切除的提出对正确进行直肠癌的规范手术有一定的指导意义。
直肠癌的淋巴结清扫主要有上方、侧方和下方淋巴结切除。①直肠癌的上方转移是最主要的转移方向。肠系膜下动脉起始部周围的淋巴结清扫是多数临床医生的上方清扫终点。Pezim于1984 年发表了关于是否在肠系膜下动脉根部结扎的研究，其586 例上方清扫在肠系膜下动脉根部结扎、切断者与784 例在左结肠血管分支下方切断者比较，二组在任何一期5 年生存率均未显示差异；②直肠癌的侧方淋巴结清扫 腹膜反折以下的直肠癌其的淋巴回流除了向上以外，尚有向侧方转移的可能，直肠癌侧方的淋巴转移概率欧美报道的转移率较低，日本报道的多高，大多数在7-12%的范围。进行侧方清扫的直肠癌5 年生存率提高5-12%，值得进行侧方淋巴清扫。目前大多数学者对侧方清扫认为不必常规进行。主要依据是：侧方清扫淋巴结阳性率低，多数报道小于10%；生存率改变不明显，部分生存率改变是由扩大清扫后造成的分期位移造成的；侧方清扫手术时间延长、手术风险增大、手术后并发症增高、手术费用增加；无前瞻性随机分组的研究，多为单组、回顾性分析。③直肠癌的下方淋巴结清扫，以齿状线为界限，其上方的淋巴主要向上方引流，其下方的淋巴主要向下方引流。侵犯肛管的癌肿出现下方即腹股沟转移，有同时合并有腹股沟转移和异时发生腹股沟转移。对于发生同时腹股沟转移的患者，临床上有二种处理方法：同时进行直肠癌根治术和腹股沟或髂腹股沟淋巴结清扫术；分期进行直肠癌根治术和腹股够淋巴结清扫术，先进行肠癌手术待手术恢复后(6 周)再进行淋巴结清扫术。至于选用那种方法要根据患者的情况、肿瘤的情况以及手术者的情况决定，多数医生选用分期进行手术，主要考虑患者的耐受性。对于预防性腹股沟淋巴结清扫术，但是多数学者考虑淋巴下方转移机率小于20%、手术创伤大治疗效果差，认为预防性清扫的价值不大。
(二) 直肠癌的微创治疗
1. 腹腔镜直肠癌切除手术
腹腔镜手术的主要优点是：手术局部创伤小，如切口小减少了腹腔脏器的暴露；手很少进入腹腔，减少腹腔脏器的浆膜的损伤减少了粘连的机会；由于超声刀的应用极大的减少了出血量。手术全身反应轻，由于创伤小造成免疫功能的损伤小、胃肠功能恢复快、机体的应激反应轻。
自从1991 年开始腹腔镜结、直肠癌手术以来，国内外腹腔镜在大肠癌手术方面的应用已经非常广泛，国内也有许多医院开展这方面的工作。除了以上优点外，也有一些问题一直存在争论： ①部分学者人为腹腔镜手术时间短，这无对照研究证明，不同经验的医生、手术切除范围、手术清扫范围，手术时间是有很大的差异的，无法进行比较；②腹腔镜恢复快、手术住院时间短。患者的住院时间是由机体恢复情况、经济情况、患者观念、医生的观念以及医疗服务系统的完善程度来决定的。③肿瘤手术的根治程度，在开始腹腔镜手术应用于肠癌手术时，多数医生怀疑这种手术在肿瘤治疗的过程中，能否达到开腹手术的根治程度。随着手术例数的增多、经验的丰富，对于有经验的医生来说，手术的根治程度完全可以达到开腹手术一样。但是对无经验的、非专科的医生来讲，手术的根治程度往往是不够的。文献报道腹腔镜手术和经腹手术的治疗效果比较二者的预后没有差异。④自从腹腔镜应用于肿瘤手术，手术引起的肿瘤播散就一直是争论的焦点。肿瘤外科医生质疑：手术可以造成腹腔镜套管种植，在腹腔镜应用的开始阶段，临床上确实有较高的套管种植情况，随着经验的增加以及防肿瘤污染的措施使用，已经使腹腔镜手术的切口肿瘤复发率有了明显的改善，多数报道二种手术切口复发相似。⑤腹腔镜手术的费用在国内明显高于开腹手术，主要是腹腔镜手术需要一些一次性使用的器械，且费用昂贵，如吻合器、闭合器等。由于费用因素的影响，也在一定意义上影响了腹腔镜手术在国内的应用。
腹腔镜手术应用的技术问题大多得到解决，国际上对腹腔镜的结肠癌手术已经明确可以达到开腹相同的结果；但对直肠癌手术国际上尚未明确其的可靠性，认为其的根治性、手术并发症未能达到开腹效果。但国内一些中心认为二者差别不大，但缺乏前瞻性多中心研究证明。
2. 直肠癌经骶和经扩肛局部切除手术
对于癌肿局限于粘膜下层以内(T1N0M0)、同时并不伴有复发高危因素(如分化差、血管神经侵犯等)的直肠癌，局部切除可能就能够达到根治性治疗的效果。2007 年NCCN (National Comprehensive CancerNetwork)肿瘤临床实践指南推荐的直肠癌经肛切除标准包括：(1)肿瘤小于肠管周径30%；(2)肿瘤直径小于3 厘米；(3)切缘满意(大于3 毫米)；(4)肿瘤未固定，可推动；(5)肿瘤在距肛缘8 厘米以内；(6)T1 或T2 肿瘤(在T2 使用时需注意，较高的复发率)；(7)破碎的腺瘤合并癌或不确定的病理学诊断(如果局部切除证实浸润性癌，需进行根治手术)；(8)无血管淋巴管、周围神经侵犯；(9)中高分化肿瘤；(10)术前影像学检查未见淋巴结肿大。
最近的四组回顾性研究发现：局切组局部复发率均高于根治性切除组，5 年生存率相差8-12%。对于T1 的肿瘤局部切除后，其10 年局部复发率也高达17%，而且即使结合术后放射治疗，也仅能够延缓局部复发的发生而并不能降低其局部复发率(Paty et al， ann surg， 2002)，其十年生存率也仅为74%，治疗效果显著低于传统开腹手术。Madbouly报道的T1N0M0 期直肠癌局部切除后其五年局部复发率甚至高达29.4%，其五年生存率也仅为75%(Madbouly et al， Dis Colon Rectum， 2005)。此外，局部切除的患者发生局部复发后也仅有约50%的患者能够再次接收挽救性的根治性手术。而当肿瘤一旦穿透粘膜下层(≧T2)，局部切除将导致更高的局部复发率。因此，目前肿瘤外科医生在选择局部切除时应当非常慎重，对于仔细挑选的T1 期的肿瘤患者可以考虑采用局部切除，而且术后必须密切随访更长的时间，因为研究发现有近1/3的患者局部切除后复发的时间在5 年甚至更长的时间。
3. 直肠癌经肛内镜下切除手术(Transanal endoscopic microsurgery，TEM)和经内镜切除(EMR)TEM手术是新近发展起来的直肠癌微创治疗方式，最早在1983 年由德国医生Buess开展。适合治疗经标准扩肛局部切除无法实现的良性直肠肿瘤或早期直肠癌。采用特殊设计的40mm直径、25cm长度的内镜手术器械，它能够切除距离肛门10cm(前壁肿瘤)、15cm(侧壁肿瘤)和20cm(后壁肿瘤)的良性直肠肿瘤和早期直肠癌。
EMR (Endoscopic Mucosal Resection)是经内窥镜大肠肿瘤切除术，可以切除全大肠的平坦型病变。其切除方法有标准法、分片粘膜切除法和透明帽辅助法。文献报道：可切除3－5cm大小的病变。
TEM和EMR切除法可应用于大肠良性病变、早期恶性肿瘤。对于良性直肠肿瘤，TEM 手术的优势显而易见，它能够到达扩肛局部切除无法达到的距离，同时能够较开腹手术具有更高的安全性。综合多个研究，采用TEM 手术的肿瘤平均距离在距离齿状线7cm以上。而TEM手术切除直肠腺瘤的复发率为5%－9%，低于扩肛局部切除手术(12－25%)，可能时因为TEM 手术时CO2对肠腔的扩张使得手术范围更加精准。
对于适合局部切除的中高位直肠癌患者(T1 期且无高危因素)，TEM 手术的应用价值仍然存在争议，和扩肛局部切除类似，主要是由于其缺乏局部淋巴结的切除或取样。有关这种手术方式的研究正在逐步开展中，初步的研究发现在仔细选择的早期直肠癌患者(T1 期且无高危因素)中，TEM手术能够取得和根治性切除相类似的治疗效果。但是这些研究均为小样本量、非对照性研究，多选择高龄或不适合接收根治性手术的患者，且缺乏足够的随访时间，其治疗效果尚待进一步的证实。Neary报道对19例T1 期直肠癌患者行TEM手术随访20 个月后无一例发生局部复发，而Lev-Chelouche报道其局部复发率达到18%。临床研究提示：选择接受TEM 手术患者时将对术前分期提出新的要求，内镜下超声虽然能够较好的诊断原发灶的侵犯深度，但是对区域淋巴结的诊断存在一定难度，而MRI在较高位的直肠癌中术前分期的准确性将显著下降，因此这类患者的选择将比低位切除有更大的难度。
目前上述二种复发应用于治疗大肠恶性病变仍然有很多争论，怎样选取合适的患者是焦点。技术上的可行性不一定是治疗的合理性，需要临床证实他们的价值。TEM和EMR手术另一个优点就是手术并发症和死亡率低，分别低于20%和1.3%。主要并发症是出血和穿孔。对于高龄患者或者伴有其他严重伴发病不适合接受根治性开腹手术的患者是一个不错的治疗选择。
二、 直肠癌的多学科综合治疗
(一) 直肠癌的术前分期
在制定直肠癌多学科综合治疗计划时，需要通过术前分期提供肿瘤侵犯肠壁深度、局部淋巴结转移情况和远处转移情况的信息。通过术前分期能够决定新辅助治疗的应用和选择合适的患者接受局部切除。目前是否对直肠癌进行常规术前分期是表明治疗水平的重要标志。常用的术前分期的手段有直肠内镜超声、螺旋CT、直肠MRI和PET。
直肠内镜超声(ERUS)对直肠癌局部T和N的分期较其他方法要高。尽管ERUS分期的准确性和操作者的水平及是否存在梗阻有很大的关系，ERUS仍然被认为是直肠癌术前分期最准确的手段，最近一个研究分析了4118例直肠癌ERUS术前分期的价值，其对T分期和N 分期的准确性分别达到85%和75%。直肠MRI也是一种有效的术前分期方法，最新的研究报道其对T分期的准确性也达到66%－92%，特别要强调的是直肠MRI 对于肿瘤是否侵犯直肠系膜判断的准确度接近100%，这在选择新辅助放疗或放化疗的患者时具有及其重要的价值。但是在新辅助放疗后，MRI 由于难以鉴别肿瘤侵犯还是放疗后纤维化的差异限制了其在术前分期中的应用。
螺旋CT和PET在针对T和N 的术前分期中存在较大的局限性，主要应用于术前判断患者是否具有远处转移情况。
(二) 放化疗在直肠癌中的应用价值
对于进展期直肠癌，术前或术后放疗或放化疗成为直肠癌多学科综合治疗的一个重要组成部分。尽管TME 手术的开展使得直肠癌根治性术后的局部复发率显著降低，但是目前公认结合放疗或放化疗能够进一步降低局部复发率和改善无病生存率。美国胃肠道肿瘤研究组(Gastrointestinal Tumor Study Group，GITSG)进行的试验，术后患者被随机分成4 组：无术后辅助治疗、术后化疗、术后放疗或术后放化疗。试验结果显示，与单纯手术比较，术后放化疗联合治疗明显提高无病生存率；术后放疗可提高局控(80%术后放疗，76%单纯手术)，但术后放化疗对局控的提高更好，为89%。其他研究也证实放化疗联合较单纯放疗明显提高了无病生存率和局控率。以Mayo为首的多中心研究还发现，在联合了化疗后，明显降低了远处转移(p=0.011)，提高了总生存率(p=0.025)。
新辅助放疗或放化疗的应用在改善局控的同时进一步提高了直肠癌根治性切除的比例和保肛率，尽管新辅助化疗和术后辅助化疗在总的生存时间上无显著改善，但是多个大型III期临床研究均显示新辅助放化疗较术后辅助放化疗具有更佳的局控率，而且有10－25%的患者在新辅助放化疗时能够达到病理学上的完全缓解。在荷兰进行的术前放疗的随机试验是比较在近年来开展的直肠癌全系膜切除术(TME)时，术前放疗的作用。2 年的随访结果显示，单纯TME 在I 期患者中可达到相当好的疗效，2 年的局部失控率为0.7%，较以往瑞典研究中报道的，I 期患者接受标准单纯手术后的10%局部失控率有明显提高。2年的局部失控率，TME 为8%，术前放疗 TME 进一步下降，为2%。在III 期切缘阴性的患者中2 年的局部失控，TME 为15%，术前放疗 TME 为4%(p<0.001)。分析结果显示，III 期和直肠中段(5-10 ㎝)的肿瘤可从放疗中有较大的得益。而在德国进行的比较术前放化疗和术后放化疗治疗差异的III期临床研究证实术前放化疗的局部复发率(6%)要较术后放化疗(13%)低一半(p=0.006)。而且术前放化疗后肿瘤的降期，病理完全消退率在术前和术后放化疗组分别是8%和0%(p<0.001)；淋巴结转移率变低(III 期)，术前组为20%，明显低于术后的40%(p<0.001)；术前评估可行而且实际接受保肛术的患者，术前组为45/116(39%)，比术后组15/78(19%)明显增多(p=0.004)。因此目前大多数中心均推荐采用新辅助放化疗作为直肠癌多学科综合治疗的措施。
化疗在直肠癌中的治疗效果和治疗方式一直存在争议，最近The New England Journal of Medicine报道了一个大型前瞻性随机对照临床研究，1011例T3-4 的进展期直肠癌患者分成单纯术前放疗、术前放化疗、术前放疗＋术后化疗、术前放化疗＋术后化疗六组，比较其治疗效果。研究发现将化疗和术前放疗联合应用的患者五年局部复发率显著低于单纯术前放疗的患者。但是该研究由于术后辅助化疗患者的依从性较差，难以肯定阐述术后辅助化疗在直肠癌中的作用。同时和其他多个研究结果相类似，化疗在直肠癌患者中的应用并不改善总的生存时间。
三、 直肠癌的研究方向
(一) 直肠癌放疗达到完全缓解后患者的治疗由于新辅助放化疗在直肠癌中的应用，有相当一部分患者能够达到病理学上的完全缓解，但是完全缓解后患者的进一步治疗措施存在一定的争议，有些研究者建议对这些患者可以密切观察或者采用微创的局部切除治疗，而有些研究者仍然建议行根治性手术。关键在于目前没有很好的方法来判断患者是否确实达到了完全缓解，特别是直肠系膜内淋巴结的转移情况。经直肠内镜超声和直肠MRI对接受术前放疗的患者由于难以准确区分纤维化和肿瘤侵犯使得其应用价值进一步降低。许多研究报道即使放疗后达到完全患者的患者仍然有1.8%-16%的患者存在淋巴结的转移，因此在没有合适的判断放疗后术前分期的手段时，对完全缓解的患者仅密切观察或局部切除尚缺乏足够的数据，而最确实的达到根治的治疗方法只有TME。
(二) 直肠癌控制远处转移和改善总的生存时间的方法尽管放疗或放化疗在直肠癌中的应用能够降低局部复发率和改善无病生存时间，但是这些多学科综合治疗模式的应用对于直肠癌总的生存时间的改善仍然不甚理想，其中重要的一个原因是目前尚无很好的方法控制直肠癌的远处转移。和结肠癌不同，辅助化疗的应用使得结肠癌患者的五年生存率达到显著的改善，但是化疗在直肠癌中的应用效果较差，直肠癌患者应用化疗的生存获益较少。前面提到的The NewEngland Journal of Medicine的研究中，发生远处转移的患者比例是发生局部复发的患者的3倍，而且放疗或放化疗与手术的结合应用并没有体现出总的生存时间的改善。因此寻找控制直肠癌远处转移和改善总的生存时间的方法可能是直肠癌研究的一个新的方向，而通过对直肠癌微转移的研究可能是改善其总的生存时间的一个新的突破口。
编辑：
张靖
来源：丁香园
三：[蔡三军]蔡三军教授详解结直肠癌筛查的正确“打开方式”
作者： 复旦大学附属肿瘤医院 蔡三军
来源：医学界肿瘤频道
结直肠癌步步逼近，哪些证据显示筛查获益？
随着中国经济发展和人民物质生活水平的提高，结直肠癌的发病率不断攀升，特别是在东南沿海地区。据估计，2014~2015年间结直肠癌发病人数在中国城市人群中将达到263.2/10万人，成为仅次于肺癌的第二大高发肿瘤。
城市高于农村、男性高于女性、老年人高发等是结直肠癌发病的明显特征，随着中国经济的进一步发展，结直肠癌发病率无疑会进一步升高，故早诊早治显得尤为重要。值得庆幸的是，结直肠从上皮增生到癌变的过程需要经历相对漫长的时间，这就给结直肠癌筛查提供了机会，同时由于人体天然腔道的存在，使得结直肠癌在筛查中就能确诊，从而大大增加了结直肠癌筛查的意义。因此，结直肠癌筛查旨在发现并治疗腺瘤等癌前病变，减少结直肠癌发生率，同时治疗早期癌，从而降低死亡率。
国内外大量研究都已经证实开展筛查工作，可以明显降低结直肠癌的发病率和死亡率。2010年美国国立癌症研究所（NCI）高智能仿真预测模型预测结直肠癌危险因素暴露度与结直肠癌发病与死亡的关系中表明，在1975-2000年间结直肠癌发病率下降了22%，50%源于危险因素暴露度的降低，另外50%源于筛查工作的开展。1975-2000年间结直肠癌死亡率下降26%，34.6%源于危险因素暴露度降低，53.8%源于筛查工作的开展，仅11.5%源于治疗手段的进步。此外，该模型还估计到2020年，结直肠癌死亡率可较1975年下降50%。
探索40余年，中国特色的结直肠癌筛查方案是什么？
中国的结直肠癌筛查工作始于上世纪70年代，在我国浙江嘉善县进行了一项以普通人群结合高危因素与大便隐血试验（FOBT）的联合序贯筛查方案的随机对照研究显示，筛查区大肠癌8年累积死亡率较对照区降低14.7%，其中直肠癌较对照区降低31.2%。经过三十多的努力，郑树等不仅明确了我国结直肠癌的高危因素，而且在此基础之上创立了符合中国国情的“优化的无症状大肠癌筛检方案”即数量化高危因素序贯筛查方案。
2007年初，国家卫生组织制定了《大肠癌早诊早治项目技术方案》，并于浙江嘉善、海宁率先应用开展早诊早治项目。具体方案如下：
40~74岁个体，以下4项任一项阳性者为高危人群，需进行结肠镜检查。
免疫法FOBT检查阳性；
一级亲属有大肠癌病史；
本人有癌症或肠息肉史；
具有以下2项及2项以上者：①慢性便秘；②黏液血便；③慢性腹泻；④慢性阑尾炎；⑤精神刺激史；⑥慢性胆道疾病。其中，慢性腹泻指近 2 年来腹泻累计持续超过3个月，每次发作持续时间在1周以上。慢性便秘指近2年来便秘每年在2个月以上。不良生活事件史须发生在近20年内，并在事件发生后对调查对象造成较大精神创伤或痛苦。
其中免疫法FOBT需行2次，间隔1周，任意一次检查阳性即为高危。
该方案是目前应用最为广泛的方案，已在全国13个省15个项目点推广使用。实践证明，该数量化高危因素序贯筛查方案是适用于医疗卫生欠发达国家和地区的有效技术方案，由于我国人口基数大，经济发展不平衡，医疗卫生体系尚不完善，因此这一通过问卷量表筛选出高危人群后，再进行针对性检查的方案是真正符合我国国情的筛查方法。
他山之石，西方结直肠癌筛查指南怎么说？
美国癌症协会（ACS）早先在1980年发布了正式的结直肠癌筛查指南，此后西方国家相继发布了各自的指南或共识，并且根据最新的研究进展和国情定期更新。在这些指南中，推荐的大肠癌筛查方案不尽相同。单在美国就有数个机构（ACS、NCCN、ACP）等发布了各自关于大肠癌筛查的不同指南。
ACS在2015年指南中指出，无症状一般风险筛检人群包括所有大于50岁的人群，推荐每年1次化学法FOBT或免疫法FOBT，或3年1次多靶点大便DNA检测，或5年1次乙状结肠镜（可与FOBT联合），或5年1次双重对比钡剂灌肠，或5年1次CT模拟肠镜，或10年1次全结肠镜，所有除全结肠镜检查阳性者均需再行结肠镜检查确诊。
中国的技术方案与NCCN结直肠癌筛查指南有异曲同工之妙。NCCN对所有成年人按危险度分为三组，分别为一般风险人群、高危人群和遗传性高危人群。对于一般风险人群，推荐50岁以上人群每年1次进行高灵敏度化学法FOBT或免疫法FOBT，或者5年1次乙状结肠镜（可与FOBT联合），或5年1次CT模拟肠镜，或10年1次全结肠镜，所有除全结肠镜检查阳性者均需再行结肠镜检查确诊。NCCN表示只有高灵敏度的化学法FOBT（70%敏感性，90%特异性）被推荐使用，并且大便多靶位DNA检测的间隔时间尚未确定。
特别指出的是，高危人群（有肠癌病史或有炎症性肠病病史或一级亲属有肠癌病史）的筛查方案有所不同：对于炎症性肠病患者在确诊8~10年后，每1~2年行一次全结肠镜检查，对于有1个小于60岁一级亲属患肠癌和2个一级亲属患肠癌，推荐40岁开始检查结肠镜检查，每5年重复一次。NCCN指南认为在高危人群中，全结肠镜是标准方案。
值得注意的是，在众多的结直肠癌筛查方法中，只有FOBT和乙状结肠镜检查具有高等级循证医学依据，支持其可以降低大肠癌发病率和死亡率，也正是因为全结肠镜尚缺乏大样本随机对照研究，ESMO指南并未将结肠镜纳入一般风险人群筛查方法中。在欧洲正在进行的2项随机对照研究结果出来之前，我们至少还不能将结肠镜作为一般风险人群首选的筛查项目。
合理高效筛查大肠癌，如何选对方法和模式？
首先在筛查方法的选择上，综合我国人口基数大，经济发展不平衡的现状，采用筛选高危人群的技术方案确实符合当前国情。采用高危量表和免疫法FOBT进行初筛，结肠镜进行精筛是现行的标准方案。目前尚不推荐虚拟结肠镜和大便DNA检测用于人群筛查。
在2014年亚太共识中也推出了基于亚太地区人群高危因素的新型评分系统，将性别、体重指数、糖尿病也纳入了危险评估范围。在中国这样人口庞大的国家，能够高效地开展覆盖全国的大肠癌筛查工作任然任重而道远。因此我们在筛查策略上应当结合要结合地区特点优化筛查方案，同时还应加大卫生投入，建立起以社区为基础、二三级医院为技术支撑的筛查体系。
在结直肠癌筛查模式方面，我国现行主要模式是自然人群筛查模式和伺机筛查模式。自然人群模式是由国家相关部门或组织出面，以各种手段促使符合筛查条件的全部人群（社区或单位）在一个规定的、较短时间内参与筛查。但在实践过程中发现，人群筛查的依从性相对差，而且耗费大量的人力、物力和时间，因此一些发达国家如美国、新加坡等相继提出伺机筛查模式。
“伺机筛查”或称机会性筛查、个体筛查，是一种面对面的临床检查，可以是受检者主动找医生，也可以是医生根据受检者的危险水平决定是否进行筛查。它是基于医院门诊和（或）社区医疗保健以及体检机构的个体筛查，不需要特殊经费支持，也不需要额外的工作人员。由于医患直接对话，患者的依从性远好于无症状人群的筛查，可行性较强。因此，通过医院、社区门诊和乡镇卫生院对就诊者及体检人群进行“伺机筛查”是符合我国现行医疗保险体制以及顺应“早诊早治”方针的筛查模式。
2011年，中华医学会消化病学会推出《中国大肠癌筛查、早诊早治和综合预防共识意见》，提出了切实可行的伺机筛查方案。就降低发病率而言，比自然人群作用更佳。但是在发展中国家，2种筛查模式有机结合既能增强人群防癌意识，更能在肿瘤控制上发挥更大作用。
就美国的筛查模式而言，大肠癌筛查工作主要由家庭医生负责，通过给50～79岁居民邮寄筛查建议信、宣传册及粪隐血试验卡片等方式来提高筛查率。相比之下，中国目前筛查过程中存在一些主要问题，如普及程度仍然不够，同时缺少对筛查质量有效的监控系统。在整个筛查体系中，受筛对象、筛查策略以及筛查工作者是3个重要的组成部分。但是受筛对象结直肠癌防治意识淡薄，依从性较差，是亟待解决的重要问题。
前沿方法能否为筛查助力？
目前越来越越多的研究致力于发现大便或血液中分子标志物来提示结直肠癌诊断。2014年，美国FDA批准了首个可以用于大肠癌筛查的大便DNA检测方法Cologuard，它是一种定量检测Kras基因突变及NDRG4和BMP3甲基化的方法，其敏感性和特异性都超过了免疫法FOBT。中国自主研发的大便多靶点DNA检测方法，其原理基本和Cologuard类似，正处在验证阶段。基于microRNA或代谢组学的筛查方法亦处于研究阶段。
值得一提的是，中国完成了一项大规模临床试验，验证了第二代SEPT9甲基化技术。复旦大学附属肿瘤医院是这项Ⅲ期临床试验的3个医学中心之一，该技术已经被CFDA批准用于结直肠癌的筛查诊断。
临床医生能为结直肠癌筛查切实做些什么？
提高公众的筛查意识，离不开广泛而有效的宣传教育，提高公众的防癌意识，进而能够达到主动筛查的状态。作为医生，首先要做的自然是提高自身的诊治能力，投入到肠癌筛查工作中，提高工作质量；其次是致力于结直肠癌筛查的宣传教育中，利用自己的影响力，力所能及地将肠癌的教育工作做得更好；最后，同样重要的是，要积极开展或参与结直肠癌筛查工作的研究，为今后肠癌筛查制定更加符合国情、与时俱进的方案。
调研结果点评
在世界癌症日来临之前，“医学界肿瘤频道”和“医生站”App与复旦大学附属肿瘤医院合作发起一项6大癌症筛查现状调研，并邀请复旦大学附属肿瘤医院大肠癌多学科诊治团队首席专家蔡三军教授对大肠癌调研结果进行精彩点评！
959名医生参与，其中有75%的受访人员都来自二级以上医院，从住院医师到主任医师均有覆盖。
近40%的医务工作者对结直肠癌筛查问卷并不了解，而开展与未开展筛查工作的医院大约各占一半。
蔡三军教授点评：从结直肠癌问卷是否了解的比例大致看出近40%的医务工作者对结直肠癌的问卷并不了解，这也侧面说明中国目前结直肠癌筛查的普及率尚显不足。中国结直肠早诊早治项目正式开始于2007年，至今已覆盖全国13个省15个项目点。但是就在美国结直肠癌的筛查率也只能达到60%左右，因而想要在全中国范围内普及防癌知识，显著提高筛查率，仍然任重而道远。
几乎所有医务人员都认为直肠指检很重要。
蔡三军教授点评：确实，直肠指检是临床医生最常用的体检方式之一，其简便有效，一般可以发现距肛门7~8 cm以内的直肠肿瘤。直肠指检在筛查中仍然是需要重视的体格检查。
多数医务工作者认可一定年龄范围内的人群都需要进行结直肠癌筛查，并且半数以上建议从40岁以上开始进行结直肠癌的筛查。
蔡三军教授点评：根据上世纪70年代中国在结直肠癌筛查中的经验，中国人群发病率在40岁以上显著增高，比发达国家要早10年。因此我国现行的方案是针对40~74岁的人群，采用数量化高危因素序贯筛查方案筛选出高危人群，再进行结肠镜确诊，进而采取相应的处理措施。近年来随着社会经济发展，人民生活方式的转变，结直肠癌发病年龄的流行病学也发生变化，发病年龄较以往延迟，从50岁开始结直肠癌发病显著上升，因此新的《中国大肠癌筛查、早诊早治和综合预防共识意见》已经将筛查人群定为50~74岁人群。
大便潜血试验（FOBT）在各个不同地区医疗单位使用方法存在一定差异。
蔡三军教授点评：大便潜血试验（FOBT）在各个不同地区医疗单位使用方法确实存在一定差异，但需要注意的是FOBT是唯一经过大样本随机对照试验证实的可以降低死亡率和发病率的筛选方法，因此FOBT的应用极其重要。化学法FOBT阳性率3%~5%，敏感性30%~50%，免疫法FOBT阳性率6%，敏感性40%~60%。免疫法FOBT被证实其敏感性和特异性均较化学法高，应当推荐使用。中国结直肠癌筛查技术方案推荐使用的是免疫法。在美国，只有高灵敏度的化学法FOBT才被推荐用于结直肠癌筛查。
蔡三军教授简介：
复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任，教授，博导。
复旦大学肿瘤医院大肠癌多学科协作组首席专家、复旦大学大肠癌诊治中心主任、中国抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员、美国临床肿瘤指南（NCCN）中国版专家委员会委员、NC－CN大肠癌临床实践指南（中国版）外科执笔人、主要从事结直肠癌基础和临床研究。
主编《结直肠肛门肿瘤》（北京大学出版社）。近5年发表医学论文60余篇，其中SCI30余篇，2012获得上海市科技进步部和教育部二等奖。先后参与承担国家自然科学基金、国家863计划，复旦211工程等科研课题，累计经费近2000万。
