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糖化血清蛋白篇(一):糖化血清白蛋白的检测意义
张廷 （东南大学医学院附属江阴医院检验科 江苏江阴 214400）
【关键词】 糖化白蛋白 血糖值 半衰期
【中图分类号】R446 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）23-0350-02 掌握血糖控制状态在糖尿病的治疗、控制以及并发症的预防的过程中是非常重要的。特别是近年来，有进行严格的血糖控制的需求，血红蛋白A1c（hemoglobin A1c，HbA1c）、糖化白蛋白（glycated albumin，GA）、1,5-脱水葡萄醇（1,5-anhydroglucitol，1,5-AG）等血糖控制指标的检查被广泛使用。其中，HbA1c作为并发症预防中重要环节显示出了很多的依据，被临床认定为金指标。 由于红血球的寿命大概是120天，所以，HbA1c是一种显示过去1～2个月的血糖控制状态的指标。另一方面，GA反应的是过去四周，特别是过去两周的血糖控制状态，在需要确认过去几周内的血糖控制状态，例如在确认糖尿病治疗开始时的治疗效果时，该指标是适用指标。治疗开始时的血糖值多会出现剧烈波动的情况，而HbA1c不能立即捕捉到这一变化。而GA可以迅速地捕捉到血糖控制状态的变化，通过检查结果对药剂投放量进行调整等。 另外，在血糖值波动剧烈时，对需要实施严格地血糖控制的糖尿病孕妇以及HbA1c不能正确反映血糖值的病例（血液透析、肝功能障碍、贫血、异常血红蛋白血症等）来说也是一个适用指标。 1 GA的发展过程 过去，GA采用高效液相色谱法（high-speed liquid chromat ography，HPLC法）和免疫法进行检测，但是，由于没有专用设备，而且需要进行复杂的预处理，所以在临床的使用受到了限制。另外，该指标是一个中短期血糖控制指标，在诊断方面，获得当天的测定值是非常重要的。2001年，开发出了可以简便、迅速测量GA的固体酶法，可以简单地实施诊断前检查，从而使GA的检测得以普及。而固体酶法存在低白蛋白血症、抗坏血酸及氨基酸输液影响等，在2004年由旭化成株式会社的高妻博士进行了改良，研发了现今液体酶法GA-L用于检测糖化白蛋白GA。 2 GA检查的意义 GA的测定是为了掌握过去一个月、特别是最近两周内的血糖控制状态。另外，由于该指标与红血球寿命的变化无关，所以，可以在下列情况下使用： （1）糖尿病治疗开始时的治疗效果的判定。 （2）血糖值波动大的情况下的血糖控制（不稳定糖尿病等）。 （3）对糖尿病孕妇的严格地血糖控制。 （4）HbA1c不准确时（血液透析、肝功能障碍、贫血、红细胞生成素的使用、肾功能障碍等）。 （5）异常血红蛋白血症 也就是说，在血糖值发生变化时、一天内的血糖值波动大时以及需要进行严格地血糖控制时，GA比HbA1c的反应更为灵敏，是一个适用指标。此外，在红血球寿命发生变化时，以及在血红蛋白出现异常时也是一个适用指标。 3 GA检测的方法 GA以前是通过微柱法、HPLC法以及免疫法等方法进行测量的，现在已改成了酶法测量。 3.1 GA浓度的测量 使对试样中的白蛋白具有特异性的蛋白酶发生作用，游离出糖化氨基酸。然后让糖化氨基酸氧化酶—酮胺氧化酶作用于生成的糖化氨基酸，生成过氧化氢。生成的过氧化氢由于过氧化物酶的作用而转换成蓝紫色的色素，并被定量检测。 3.2 白蛋白深度的测量 白蛋白使用对白蛋白具有高特异性的改良BCP法进行测量。 3.3 GA值（%）的计算 用在白蛋白浓度除以GA浓度，计算出GA值（%）。 4 检查结果的解释与评价 中国人GA的正常参考范围是11～17%。作为参考，在日本糖尿病治疗指南中，如果套用HbA1c的区分方法，则成绩为优（17%以下）、良（17～20%以内）、不充分（20～21%以内）、不良（21～24%以内）、不可（24%以上）。 此外，对具有白蛋白半衰期变化疾病的患者进行结果解释时需要注意。如果白蛋白的半衰期变长，则会存在肝硬化、甲状腺功能低下以及营养摄取障碍等疾病，有GA值增高的可能性。另一方面，如果白蛋白的半衰期变短，则会存在肾病、甲状腺功能亢进症、大量出血等症状，有GA值降低的可能性。
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（见表1） 表1 对HbA1c与GA值的解释需要注意的情况 HbA1c显示异常时 GA显示异常时 1. 红血球产生亢进 1.白蛋白的半衰期变短 红细胞生成素的使用 大量出血等 2. 红血球寿命的缩短 肾病 透析 甲状腺功能亢进症 溶血性贫血 2.白蛋白的半衰期变长 肝硬化 肝硬化 3. 异常血红蛋白血症 甲状腺功能低下 营养摄取障碍
5 将来的展望 目前，在血糖控制指标中，HbA1c是第一选择，因为它在以DCCT和UKPDS等为首的并发症预防中显示出了很多的依据。而GA是刚刚开始普及的指标，今后还需要获取更多的依据。 此外，同血红蛋白相比，白蛋白非常容易被糖化，除了血液中之外，在全身都有分布，是一种具有药物等的搬运功能、酶类似作用以及还原预备力量的功能性蛋白质。关注白蛋白这些特性的有如下报告，今后将会进一步推进这方面研究。 （1）与餐后高血糖、血液波动幅度的关联。 （2）糖化导致的白蛋白的功能变化。 （3）GA的生理活性。 5.1 与餐后高血糖、血液波动幅度的关联 通过DECODE（Diabetes epidemiology collaborate analysis of diabetic criteria in Europe）等研究，报告出负荷后的血糖上升是冠状动脉疾病的风险。这种一时性的高血糖会引起氧化应激以及血管内皮障碍，从而发展为动脉硬化。 白蛋白的糖化反应与糖化部位的数量多、反应性丰富的赖氨酸残基有关，由于糖化反应本身很快，可以灵敏地检测出一时性的血糖上升。实际上，在血糖波动幅度大的1型糖尿病中，GA值的增高速度比HbA1c快，此外，在使用降低餐后高血糖的药物后，GA值的下降速度也比HbA1c快，这很有意义。 5.2 糖化导致的白蛋白的功能变化 白蛋白与各种药物、脂肪酸、胆红素、色氨酸以及金属离子等结合，并起到搬运这些物质的作用。有报告说，在白蛋白被糖化后，三维结构发生变化，与药物和脂肪酸的结合能力会下降，也许GA的量与血液中的药物、脂肪酸输送量有关。另一方面，游离脂肪酸是在糖尿病中引起肝脏胰岛素抵抗性的重要分子。 随着白蛋白的糖化，白蛋白所具有的药物等的输送能力、酶类似作用、还原预备能力会发生怎样的变化，这些都是很值得研究的课题。 5.3 GA的生理活性 我们知道，白蛋白有40%左右在血液中循环，剩余的部分分布在全身，而且在不断地替换。令人感兴趣的是，GA本身以及GA进一步变化后的AGE（糖化最终产物）具有生理活性，有很多的报告指出，它会引发出现血管疾病以及并发症的信号。GA与并发症到底存在怎样的关系，希望能够在今后的研究中被发现。 6 结论 GA的测定随着液体酶法试剂的登场而变得简便、快捷，使检查更加容易，从而迅速得到普及。GA反映过去2～4周的血糖控制状态，在确认治疗开始时的治疗效果以及在HbA1c不准确时使用。此外，白蛋白的糖化速度快，是一种分布于全身的功能性蛋白质，今后应从各个角度对其与并发症的相关性进行研究。液体酶法试剂在性能上改良较多，为该项目在将来研究中的应用提供了很大帮助。
参考文献
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糖化血清蛋白篇(二):血清糖化蛋白
血清糖化蛋白 编辑
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中文名
血清糖化蛋白
英文简称
GSP
制 法
果糖胺法
临床意义
作为糖尿病控制的一个灵敏指标
目录
糖化血清蛋白（GSP）正常值：
GSP
血液中的葡萄糖与白蛋白和其他蛋白分子N未端发生非酶促糖化反应，形成糖化血清蛋白。
果糖胺法 <2.5mmol/L 离子交换层析法， 糖化白蛋白占白蛋白总量0.08以下
2-硫代巴比妥酸比色法 糖化白蛋白占白蛋白总量0.083±0.022 ，血清糖化蛋白是血清蛋白非酶促进糖化的产物，其中0．9（90%）以上为糖化白蛋白。
白蛋白半寿期为17～20日，因此，糖化血清蛋白可反映测定前1～2周内血糖平均水平，而且不受当时血糖浓度的影响，是糖尿病病人血糖控制非常适宜的良好指标。临床上与血红蛋白 ，糖化血红蛋白和果糖胺一起作为评价糖尿病近期控制的指标。 增高：同糖化血红蛋白。
糖化血清蛋白（GSP）正常值：
NBT法：<285μmol/L(以14C标化的糖化白蛋白为标准参照物)。
酮胺氧化酶法：122～236μmol/L。
糖化血清蛋白（GSP）临床意义： Gsp反映2～3周前的血糖控制水平，作为糖尿病近期内控制的一个灵敏指标，能在短期内得到治疗效果的回馈。 Gsp升高提示近2~3个月糖尿病控制不良；GHb9%,预报糖尿病的准确度达78%，灵敏度达68%，特异性达94%。
糖化血清蛋白篇(三):糖化血红蛋白、糖化血清蛋白、空腹血糖与糖尿病视网膜病变的关系
【关键词】 糖化血红蛋白；糖化血清蛋白；空腹血糖；糖尿病视网膜病变
［摘要］ 目的：探讨糖尿病患者糖化血红蛋白(hba1c)、糖化血清蛋白(gsp)、空腹血糖(fbg)与视网膜病变的关系。方法：对200例2型糖尿病患者进行hba1c、gsp、及fbg检测并作眼底检查。其中糖尿病正常眼底(ndr)组102例，糖尿病视网膜病变(dr)组98例。结果：dr组hba1c及gsp值明显高于ndr组(p＜0.01)，而fbg水平dr组与ndr组差异无显著性(p＞0.05)。结论：hba1c及gsp可作为糖尿病患者发现dr的指标，两者结合考虑更有助于dr的发现。
［关键词］ 糖化血红蛋白；糖化血清蛋白；空腹血糖；糖尿病视网膜病变
糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，dr)是糖尿病微血管病变常见的并发症之一，由于dr具有进行性，不可逆性的特点，早发现、早治疗dr，并有效地监测其发展，对预防dr致盲非常重要。为了探讨糖化血红蛋白(glucated haemoglobin，hba1c)、糖化血清蛋白(glycosy lated serum protein，gsp)、空腹血糖(fasting blood glucose，fbg)与dr的关系。我们对200例2型糖尿病患者进行了hba1c、gsp、fbg水平测定并作眼底检查。
1 材料与方法
1.1 研究对象 2型糖尿病患者200例，男115例，女85例；年龄26岁~81岁；病程1 a~30 a。
1.2 检测方法 1.2.1 分组 对所有病例作眼底检测以确定有无dr并进行分组：糖尿病正常眼底(ndr)组102例、dr组98例。
1.2.2 仪器 分别测定各病例的hba1c、gsp、fbg，所用仪器为tba 120全自动生化分析仪，试剂用上海申索佑福糖化血红蛋白试剂盒，长春汇力生物有限公司果糖胺试剂盒，syxmex血糖试剂盒。
1.3 统计分析 hba1c、gsp、fbg值用±s表示，采用spss 10.0软件处理数据，组间比较用独立样本t 检验。
2 结果
hba1c、gsp、fbg与dr的关系 见表1。从表1可见，hba1c、gsp值dr组较ndr组高，两者差异有显著性(p＜0.01)；而fbg水平dr组与ndr组相比差异无显著性(p＞0.05)。
表1 hba1c、gsp、fbg与dr的关系(略)
3 讨论
dr是糖尿病微血管病变的主要慢性并发症之一［1］。有报道其发生率一般为30%～60%，本研究发生率为49%。dr的发生原因虽然尚未完全明了，但已深入到微循环水平，强调其血栓性微血管病变的本质，即视网膜微循环内微血管病变伴微血栓的形成是造成视网膜病变的原因。有报道dr发生可能与糖尿病血流动力学改变、高血糖引起的生化异常和内分泌代谢障碍 3 个方面有关。血流动力学改变： 由于糖尿病血液出现 “ 四高二低” 的微血管紊乱(四高：高凝、高黏、高聚、高浓度；二低：红细胞变形能力降低、纤维蛋白溶酶功能降低)，易于血瘀和形成血栓，造成了血管堵塞，血流停滞，组织缺血、缺氧，导致糖尿病性视网膜硬性渗出(硬性渗出为黄白色，形状不规则，大小不一的散在小点)和软性渗出(软性渗出为棉絮状物)的发生，包括毛细血管基底膜的变厚、外膜细胞丧失、微动脉瘤形成、血管反应性降低或丧失，最终导致了视网膜病变的发生；高血糖引起的生化改变：由于长期高血糖使蛋白质发生非酶促糖基化反应，糖基化蛋白质分子与未被糖化的分子互相结合交联，使分子不断加大，进一步形成大分子的糖化产物中，这种反应多发生在那些半寿期较长的蛋白质分子上，如胶原蛋白、晶体蛋白、髓鞘蛋白和弹性硬蛋白等，引起血管基膜增厚、晶体浑浊等病理变化［2］。另外当血糖高水平时，晶体和视网膜毛细血管的外膜细胞都可通过山梨醇途径，使葡萄糖转为山梨醇，糖尿病患者晶体中聚集的山梨醇使晶体发生渗透性改变而形成白内障；内分泌代谢障碍：专家认为，生长激素可通过增加血栓形成，改变大动脉和小动脉壁成分而导致毛细血管阻塞。总之毛细血管的高通透性、高黏滞性、血小板高聚集性以及糖化血红蛋白含量增高导致组织缺氧等可能使视网膜出血、渗出、水肿、缺血导致新生血管生成，进一步加剧眼底出血甚至是玻璃体出血中青光眼或视网膜脱离等严重并发症。文献报道dr的发生、发展与血糖控制情况密切相关［3］。人们常用检测患者的空腹及餐后血糖来评价糖尿病患者血糖控制好坏［4］，但由于血糖受很多因素影响，如饮食、药物及采血时间等，它只能反映当时患者血糖水平。目前常用hba1c、gsp来评价血糖控制情况。成人血红蛋白(hb)通常由hba(97%)、hba2(2.5%)和hbf(0.5%)组成。糖化血红蛋白包括hba1和hba0。而hba1的主要成分是hba1c，约占80%，它是萄萄糖与hba的β链缬氨酸残基缩合而成，糖化血红蛋白的形成是不可逆的，其浓度与红细胞寿命(平均120 d)和该时期内血糖平均浓度有关，不受每天葡萄糖波动的影响，也不受运动或食物的影响，可反映患者抽血前6周~8周的平均血糖水平，可用于评估血糖控制效果。血浆葡萄糖转变为糖化hb与时间有关，血糖浓度急剧变化后，在起初两个月hba1c的变化速度很快，在3个月之后则进入一个动态的稳定状态。gsp是血液中的葡萄糖与白蛋白和其他蛋白分子n末端发生非酶促糖基化反应而形成。由于血清中白蛋白的半衰期约为21 d，所以gsp可反映患者过去2周~3周平均血糖水平，在反应血糖控制效果上比hba1c敏感，但是测定gsp监测的是短期血糖的改变，因此两者应结合应用而不是替代。两者均不受当时血糖浓度的影响，可用来监测糖尿病患者过去一段时间内血糖控制情况，本研究中检测的hba1c、gsp水平dr组明显高于ndr组 (p＜0.01)。fbg水平dr组与ndr组比较差异无显著性(p＞0.05)，可能是因为fbg主要反映测量时的血糖水平，受患者的用药(降血糖类药物)、情绪、饮食等因素影响。而dr的发生是一个慢性过程，因此一次或几次的fbg不能准确反映糖尿病病情，也不能反映并发dr情况。本研究结果显示：hba1c及gsp可作为糖尿病患者发现dr的指标，两者结合考虑更有助于dr的发现。不足之处是由于hba1c的形成与红细胞的寿命有关，在有溶血性疾病或其他原因引起红细胞寿命缩短时以及近期内大量失血，新生红细胞大量产生都会使hba1c明显减少。当血清蛋白浓度和半寿期发生明显变化时，会对gsp产生很大影响，故对肾病综合征、肝硬化、异常蛋白血症的患者，gsp结果不可靠，测定时应注意考虑这些因素［2］。
