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第一篇真实世界研究:真实世界研究的方法与实践
真实世界研究的方法与实践
黄卓山, 罗艳婷, 刘金来
中山大学附属第三医院心内科, 广州510630
通讯作者:刘金来,Tel： 020-85252168; E-mail：[email protected]
作者简介：黄卓山（1988-）,男,广州人,硕士研究生,从事冠心病的基础与临床研究。
摘要
随机对照临床试验是目前获得证据、制定诊疗策略的主要依据之一,但是,随机对照试验并不总能代表临床实践中的真实情况。真实世界研究是观察性研究,通过“真实世界样本”来反映真实世界总体。临床试验关注效力研究,而真实世界研究则关注效果研究。真实世界研究需要使用多重倾向性评分来减少协变量在组间分布的不均衡性。近年来,真实世界研究正越来越多地应用到临床研究中,可将经验医学与循证医学结合起来。临床试验和真实世界研究是承启关系,前者的结果需要后者的进一步验证及拓展,二者综合考虑才是最佳选择。
关键词:
真实世界研究; 随机对照临床试验; 倾向性评分; 效果研究
中图分类号:R195.1;R544.1
文献标识码:A
Method and Practice of Real World Study
HUANG Zhuo-shan, LUO Yan-ting, LIU Jin-lai
Division of Cardiovascular Medicine, The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, China
Abstract
Randomized controlled trial （RCT） is so far considered as an important way to provide evidence to make up therapeutic strategy. However, sometimes it is limited to represent the authentic condition during clinical practice. Whereas, Real world study（RWS）, a kind of observational studies, is applied to present the real world population through analysis of “real world sample”. RCT pays more attention to efficacy trials. While RWS more concentrates on effectiveness trials. RWS requires giving propensity scores to decrease covariant malconformation among groups. In the past few years, RWS has been increasingly applied in clinical studies to integrate experience medicine with evidence-based medicine. Results of RCT need to be tested and expanded forward in real world study. Therefore, comprehensive evaluations by both RCT and RWS are supposed to be the best selection.
Key words:
real world study; randomized controlled trial; propensity score; effectiveness trials
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1 从大型研究结果引出的思考Symplicity HTN-1是首个肾交感神经消融（renal sympathetic denervation, RSD）治疗高血压的临床研究[1], 45例难治性高血压患者接受了RSD治疗, 结果显示术后即刻与术前相比平均诊室血压降低, 术后1个月显著降低。随后, 该研究进一步扩大样本量至153例, 随访2年结果显示, 患者血压水平有明显的下降[2]。最终3年的随访结果显示[3], 术后12个月、24个月、36个月, 患者血压分别降低27/12 mmHg、30/13 mmHg、32/14 mmHg。术后随访1个月、6个月、12个月、24个月、36个月时, 分别有69%、81%、83%、85%、93%的患者收缩压降低10 mmHg以上, 提示部分患者可能存在延迟起效。虽然该研究提示RSD具有良好的安全性和有效性, 但是不能排除安慰剂效应和观察者偏倚, 因此提出需要进行前瞻性随机临床研究。
为解决HTN-1试验设计的局限性, 2010年Symplicity HTN-2试验采用多中心、前瞻性、随机对照设计[4], 106例难治性高血压患者按1∶ 1比例随机分组, 一组接受导管消融术和常规降压药物治疗, 另一组仅接受降压药物治疗。6个月随访时, 与基线血压水平相比, 手术治疗组血压下降32/12 mmHg, 药物治疗组血压无明显改变, 两组间平均血压差为33/11 mmHg, 存在明显差异。随后, 该试验对照组中35例患者接受了RSD治疗, 再随访6个月后平均收缩压显著下降（24 mmHg）[5]。此项随机试验证实了以前的研究结果, 但也同样有局限性。第一, 样本量相对较小。第二, 随访时间有限。第三, 继发性高血压筛查有限, 患者用药依从性不可控。第四, 以诊室血压作为主要观察结果而非24小时动态血压监测易产生测量误差和观察者偏倚。第五, 顽固性高血压定义和药物治疗不严格。第六, 患者不设盲故不能排除安慰剂效应。
基于以上理由, Symplicity HTN-3多中心试验于2011年开展[6]。该研究为单盲、随机、对照研究, 入选530名难治性高血压患者, 随机分为RSD组和单纯药物治疗组（按2∶ 1比例随机分组）, 主要研究终点指标为术后6个月患者诊室收缩压变化, 次要终点指标是术后6个月患者24小时血压动态监测的平均变化, 主要安全性终点指标是术后6个月内主要不良事件发生率。该试验设有非常严格的入组标准, 排除首次动态血压评估平均收缩压< 135 mmHg的患者, 同时, 对临床观察人员设盲并应用自动血压计监测诊室血压。此外, 所有随机进入对照组的患者均需接受假手术治疗。然而, 出乎意料的是, 试验没有达到最初设定的主要终点。尽管没有安全性方面的相关事件发生, 但受试者的收缩压未曾持续性下降。
这是一个让人意外的结果, 但底特律医学中心医学博士Cindy Grines说：“ 我认为这个研究结果并不能终结这种去肾神经支配手术的开展。相反这个试验结果可能仅仅是由于方法学的错误所造成” 。随机对照临床试验（randomized controlled trial, RCT）是目前公认的治疗性或预防性临床研究方法的金标准, 用于临床医学研究已有50多年的历史。RCT是将符合要求的研究对象分别分配到试验组和对照组, 在同一条件下, 同期按预期方案给予干预措施和观察, 对试验结果进行测定和评价。RCT的严谨设计可以避免研究中可能存在的选择性偏倚和测量性偏倚, 确保研究结果的真实性, 是获得证据、制定诊疗策略的主要依据之一。RCT研究获得的只是理想条件下或某一年龄段或疾病亚组人群干预措施的结果, 尚不能代表临床实践中的真实状况。此外, RCT常涉及到医学伦理学问题; 观察时间很有限, 有时不可避免地出现过多的失访、退出、沾染或干扰影响研究结果事件; 不能满足不同危险度个体的循证治疗; 甚至某些疾病无法实施RCT（如手术治疗与非手术治疗比较）。
那么我们是否会有更好的选择来进行临床研究呢?
2 随机对照试验和真实世界研究真实世界研究（real world study, RWS）起源于实用性临床试验, 是指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更大受试人群）基础上, 根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施, 开展长期评价, 并注重有意义的结局治疗, 以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性, 1993年Kaplan等[7]首次在论文中使用。其涵盖的范围较随机对照试验更宽, 除治疗性研究外, 还可用于诊断、预后、病因等方面的研究。
针对严格的解释性RCT纳入人群限制较多用药条件控制严格, 使得研究结果的内部真实性较高, 外部真实性却较差, 研究结果的实际应用推广受限等问题, 国际上在实用性RCT的基础上, 提出了真实世界研究的概念和方法, 通过“ 真实世界样本” 来反映真实世界总体, 最初主要用于对药物临床不良反应的监测, 就某药物在现实临床中监测到的不良作用, 采用药物流行病学分析方法, 辨别是否属于该药的不良反应; 其后逐步发展到上市药物有效性和安全性再评价及临床干预措施的评价, 主要是在不限定临床干预措施的情况下研究其效果。RCT从医疗者角度评估医疗手段的“ 效力” （efficacy）, 是确定医疗手段有效性和安全性的标准方法。RWS在真实医疗过程中进行观察性临床研究, 用于观察药物、新疗法在广泛真实医疗过程中的疗效和不良反应, 是从患者角度评估医疗措施的“ 效果” （effectiveness）。需要注意的是, 效力并不等于效果。RCT关注效力研究（efficacy trials）, 即药物与干预措施能否在理想、严格控制的环境下产生预期的效果, 着重于内部有效性, 不易普遍化; 选择人群观察时间短, 人群样本小, 测量手段主要有中间终点如糖化血红蛋白、肺功能-第一秒用力呼气量、血压等, 当然如果随访时间较长也有硬终点如病死率等。RWS关注效果研究（effectiveness trials）, 即评价药物在真实临床环境下的治疗效果, 重在外部有效性; 缺乏控制, 存在选择性偏倚、观察性偏倚等混杂因素, 需要有不同于RCT的统计方法进行校正, 测量手段有死亡率、无症状时间、患者生存质量等[8, 9]。
真实世界数据或真实世界研究覆盖多种研究类型及数据资源, 包括患者注册研究、已有的电子健康记录、常规收集的服药数据、患者原始数据、人群健康调查等, 数据来源广泛。在多种数据类型中, 临床终点指标（如发病率、死亡率）、患者报告的终点事件、安全性数据、疾病进展的自然病史均可直接供他国参考, 而处方类型、经济学模型数据、流行病学数据则要分别结合当地经济及政策、疾病及国家具体情况考虑, 治疗路径、使用资源、患者服务经验则因各国具体国情不一无法参考。
在具体的设计和各自的局限性上, RCT和RWS有很大的差别（见表1）。由于RWS是观察性研究, 研究对象纳入限制较少、人群异质性较大、自主选择治疗措施可造成的选择偏倚以及重要预后因素在组间分布的不均衡性, 需要进行多重倾向性评分减少这些影响。倾向性评分的概念最早由Rosenbaum和Rubin在1983年首次提出[10], 其基本原理是用一个倾向指数表示多个协变量的影响, 根据倾向指数进行不同对比组间的匹配、分层或加权, 即均衡对比组间协变量的分布, 最后在协变量分布均衡的层内或者匹配组中估计处理效应。在大样本的情况下, 经过倾向评分值调整的组间个体, 除了暴露因素和结局变量分布不同外, 其他协变量应当均衡可比, 相当于进行了“ 事后随机化” , 使观察性数据达到“ 接近随机分配数据” 的效果[11]。
表1 RCT与RWS设计的区别和局限性
虽然二者差别巨大, 但并不是对立关系, 而是互补与承启关系。RCT是评价任何临床干预措施的基础, 用于评价有效性和安全性, 没有RCT, 任何外部有效性的结果都将受到质疑。在RCT的基础上制定相应的治疗指南, 新的临床干预措施得以真正用于临床, 但指南是一种推荐, 它告诉医生哪些应该做或可以做, 而不是哪些必须做, 指南不能替代临床经验。所以, 就需要RWS作为有效补充, RWS用于决定效应性, 能够用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值, 使临床研究的结论在RCT后回归真实世界。
3 真实世界研究例子2012年, Chitnis 等用多重倾向性分析的方法比较几种血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI）对心力衰竭患者死亡率的影响[12], 这是真实世界研究的一个例子。该研究纳入了139 994例心力衰竭患者, 其中69.50%（97 293例）接受赖诺普利、21.79%（30 503例）接受福辛普利、8.41%（11 775例）接受卡托普利和0.30%（423例）接受依那普利的治疗, 以卡托普利为参照, 比较不同ACEI治疗的粗略死亡率。研究中共有47个基线危险因素（协变量）, 在这些基线危险因素中仅11项治疗组间无差异, 36项差异有统计学意义, 但是建立倾向性评分模型、经过标准化倾向性权重评估后, 绝大多数协变量差异无统计学意义, 仅3项（肾衰竭、消化系统疾病、贫血和凝血异常）仍有差异, 倾向性评分后显示各治疗组间具有可比性（图1）。最终研究结论显示, 与卡托普利相比, 福辛普利和赖诺普利显著降低心力衰竭患者死亡风险, 依那普利与卡托普利在此方面无显著差异。该研究首次在现实世界人群证实了不同ACEI对于心力衰竭患者预后会产生不同的影响, 对未来ACEI的治疗及研究提供了新的参考思路, 可以使更多患者受益于更好ACEI的治疗。同时, 多重倾向性分析方法的应用, 为现实世界治疗数据分析提供了有效的方法和思路。
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图1 倾向性评分柱状图 各组之间的重叠允许对治疗和对照药物的效应进行直接估计, 体现了对所有观测的背景特征差异的校正。各组间的重叠相当大, 显示各组之间具有可比性。
2011年, Petrella等在《临床治疗学》杂志发表血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker, ARB） 对比其它类降压药物真实世界研究回顾性分析[13], 回顾性分析纳入17万加拿大高血压患者数据, 坚持使用降压药治疗超过9个月, 旨在比较ARB对比非ARB治疗方案的降压疗效, 主要观察终点指标为血压达标率（目标血压值< 140/90 mmHg）。真实世界临床数据显示, 以ARB为基础的联合治疗方案血压达标率更高, 其中, ARB/氢氯噻嗪联合治疗方案血压达标率较高。
2011年, Vegter等进行ACEI和ARB的依从性、坚持率及换药模式的研究[14], 纳入1999-2010年间的超过50 000例患者处方, 处方用药包括ACEI：卡托普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利; ARB：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦, 用药模式包括：剂量、依从性、坚持率、换药。研究结果显示, ACEI与ARB之间的依从性无差别; 治疗3年后, ACEI与ARB之间的坚持率无显著差别; 福辛普利的依从性高于培哚普利, 且显著高于依那普利; 福辛普利的坚持率高于培哚普利。
通过以上的3个例子, 我们可以看到RWS的重要作用, 作为试验与实践的两个组成部分, RCT与RWS相互补充。高血压领域“ 真实世界研究” 类文献逐年递增, 通过PubMed, 以hypertension + real-world为关键词搜索高血压领域在2003-2012年之间发表的实效研究相关文献资料结果（图2）表明, 真实世界研究正越来越多地应用到临床研究中。计算机技术支持的临床实践所产生的大量临床数据为进行科学研究奠定了基础。在大数据背景下, 可基于现有数据库中的数据进行分析, 来支持不同种类的业务, 如医疗费用及报销、患者病史分析、归档影像分析、实时临床数据分析, 并可应用于远程会诊, 无线移动技术医疗信息采集、分析及共享, 以支持医疗协同、临床决策支持和公共卫生管理。过去的医学模式是经验医学, 强调的是个人经验与实践, 随着RCT的发展, 现在是循证医学的年代, RWS则可将经验医学与循证医学结合起来。
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图2 2003-2012年高血压领域发表的RWS相关文献资料
4 结 语毋庸置疑, 21世纪是循证医学时代, 是数据引导策略的新纪元！这就意味着, 大样本数据库所能带给我们的绝不仅仅是数字的堆砌, 其真正价值在于能帮助我们深入、全面和准确地研究或解决重大临床问题, 使结论更接近于“ 真实世界” , 进而优化或革新临床实践。RCT用于评价效力, 而RWS用于决定效果, 用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值。RCT提供证据, 荟萃分析确定证据, RWS验证证据, 临床治疗经验个体化应用证据, 这一切源自临床实践, 回答临床问题, 总结治疗推荐, 回归实践检验。RCT与RWS对同一个问题的论证是承启关系, RCT结果需要RWS的进一步验证及拓展, 二者综合考虑才是最佳选择。RWS是开展治疗措施再评价研究的一种新思路, 可进一步保障药物的有效性和安全性。但是, 如何解决RWS中观察者偏倚、成本高等问题, 仍然需要进一步继续完善。
The authors have declared that no competing interests exist.
参考文献
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第二篇真实世界研究:学习 | 真实世界研究与临床试验殊途同归！！
美国FDA官员在《新英格兰医学杂志》上发表的一篇题为《真实世界证据——它是什么以及它能告诉我们什么？》的文章中，对真实世界证据的数据来源给出了具体的说明：“它是指来自典型临床试验以外的其它类型的医疗保健信息，包括电子健康档案、医疗保险理赔与账单、药品与疾病的登记单以及从个人医疗器械与保健活动中收集来的数据”。美国《21世纪治疗法案》中，明确规定了真实世界证据（real-world evidence, RWE）在药物评审中的两个用途：（1）用来支持已获批的药物进行扩大其适应症的批准；（2）用来支持或满足已获批的临床试验的相关需求。
随着时间的推移，以随机、双盲、对照为特征的大规模临床试验尽管依然是检验创新治疗方法安全有效性的金标准，但临床试验的经济性和合理性正在受到越来越多的诟病。病人团体声称大规模的临床试验耗时费力，不但不适宜罕见疾病治疗方法的研发，而且会拖延可能挽救生命的突破性药物进入市场的速度；制药公司认为动辄耗时数年、起码入组数百个病人的三期临床试验大大推高了新药研发的成本，也让一些中小型生物制药公司无力承担临床试验的相关费用；激进的市场化政策推动者倡导以一种机械的“市场决定”模式代替臃肿庞大的美国食品药品管理局（FDA），宣称只要药品的安全性得到保证，不管有效性存在与否，都应该被许可在市场上销售，因为市场竞争和理性的消费者会让真正性价比高的药物自然胜出。
在这样的大背景下，真实世界证据（Real-World Evidence，RWE）很自然地得到了人们的推崇。真实世界证据几乎处于传统临床研究的反面：传统临床试验往往是前瞻性的，真实世界研究大多数是回顾性的队列研究和病例对照研究；传统临床试验耗时费力，临床试验流程繁琐，涉及巨大的药品和人员开支，相对地，真实世界研究的研究者只需要花费数千美元就能够获得包含数百万病人病历的医疗数据，可以通过较小的成本取得具有与临床试验同样价值的信息；传统临床试验以医生和实验室客观指标为中心，代表一种冷冰冰的老式“生物－医学”模式（biomedical model），而真实世界研究以病人为中心，是一种充满温情的“生物-心理-社会医学”模式（Bio-Psycho-Social Model），将患者的主观感受放到与客观指标同样重要的位置。即使他们的研究成果都有不同的专业名词定义：真实世界研究获得的是一项治疗方法的“效益”（effectivness），而传统临床试验在高度人为干预情况下获得的结果被称为“功效”（efficacy）。FDA专家认为，真实世界证据与临床试验证据的根本区别在于获取数据的场景不一样：前者源于实际医疗场地或家庭社区等真实场景，而后者则来自严格受控的科研场景。为了避免对这个新概念的误读，FDA专家特别强调：“二者间的区别不应该建立在是否存在有计划的干预实验以及是否采用了随机化试验设计这两种情况之上” 。
临床试验不断贴近真实场景
临床试验的制定者不断通过各种方法改进试验设计，增强临床试验在真实世界的结果可外推性。因为临床试验存在一定的风险，为了保证试验能够达到预定的目的而不被各种不可控因素干扰试验结果，历史上临床试验的设计者倾向于使用相对较为年轻和健康的患者进行临床试验，哪怕他们仅仅是真正病人群体的一小部分。因为只有这样，一方面当发生例如肝肾功能损害等严重不良反应时，研究者可以有较大把握认为这个是药物的安全性问题，而不是病人本身的疾病进展导致的。另一方面，这些相对健康的患者往往对治疗有较好的反应，体现在治疗效果上就是更高的好转率、缓解率和痊愈率，新药因为这些漂亮的数据更容易获得审批。因此，制药公司心照不宣地采用这种办法获得监管部门的市场准入许可证。
然而，一旦药物进入市场，医生们立即面临他们接诊的病人和临床试验中的病人不一致的问题。比如，临床试验少有高龄老年人参与，少数民族和女性也很少被纳入临床研究的范围当中。那么，临床试验的结果就不能直接用于这些病人治疗的临床决策。医生们在直接医疗证据缺乏的情况下治疗这些非标准化病人会有很多困难。
此外，病人报告结果和经济学指标也被逐渐引入临床试验。以病人为中心并不是简单的口号，病人报告的临床结局从病人角度出发，搜集病人的心理学、治疗满意度、社会适应等多维度的考察指标。在某些疾病，比如慢性疼痛和风湿性疾病，病人报告的疼痛指数、客观活动受限水平以及疲劳程度等，有时可以成为FDA批准创新新药的关键依据。
真实世界研究趋向前瞻性
与此同时，真实世界研究也在进行着各种减少偏倚的努力。回顾性研究最为人诟病的一点就是存在各种偏倚。相比于能够通过随机化方法平衡病人的异质性，回顾性研究无法从根本上解决试验组和对照组很大程度上缺乏可比性的问题。
其次，真实世界研究进行着方法学的创新，更好地使用在现实生活中不断产生的海量数据。我们经常在媒体报道上看到的大数据、机器学习、人工智能等，已经被用于一些回顾性研究的方法学创新当中。研究者可以通过人工智能，归纳出高危病人的一些特征，这样就能够在疾病进展之前就重点针对性干预，减少因病致残和死亡事件的发生。
再次，在整合不同临床研究数据进行二次数据分析当中，真实世界研究的从业者进一步重视整合结构性与非结构性的数据。除了实验室检查、体格检查、过敏史等较容易被量化的结构性数据，越来越多的非结构性的数据现在也能够通过定性和定量的手段进行研究。
最后，真实世界的研究同样强调严格遵循既定的研究策略，不选择性报道阳性结果。试验者可能使用不同手段对数据进行全方位的分析，却只报道对其最有利的分析结果。这种做法被称为“钓鱼” （fishing）。如今，真实世界研究的研究者会像传统临床试验一样，在分析前就将分析计划确定下来，最大程度地减少选择性报告偏倚。
未来：真实世界研究与临床试验有机融合
我们处于一个高度变化的时代，真实世界研究和临床试验不会是相互对立的关系，而是共同发展，不断从对方汲取有益的部分，减少自身的缺陷。随着时间的推移，两者的界限会变得更加不明显。正如美国FDA肿瘤资深专家Sean Khozin医生在ASCO年会上所说的那样：“我们需要跨越随机对照试验的限制，使用真实世界数据来指导医疗系统改革和卫生政策的制定。”
来源：医药经济报
第三篇真实世界研究:真实世界研究能告诉我们什么？
学术界讨论最热的话题之一就是－－真实世界研究（Real-World Study，以下简称RWS）！但RWS并非新产生的研究类型，为何突然成为焦点？
在说明RWS之前，我们需要先简单地评价一下随机对照研究（RCT）。
一、随机对照研究过去70年，RCT重塑了医学知识和临床实践。RCT以其对无关变量的控制、极其标准化的结果生成形式和专业化人员的持续监察，在产生科学证据方面拥有巨大优势。然而，过去七十年也见证了这一“金标准”存在很多局限性。
（一）随机对照研究的历史在19世纪晚期，随着临床医学对科学的重视，医生在临床研究中越来越严谨。20世纪早期，一些革新者推出了许多临床试验方法来消除偏倚，其中包括设盲，交替分配到试验组，以及统计分析。20世纪40年代，英国的流行病学家奥斯汀·布拉德福德·希尔（Austin Bradford Hill, 1897—1991年）在研究治疗肺结核疗法的时候，提出了随机双盲对比试验的原则。在50年代，他和理查德·多尔（Richard Doll, 1912—2005年）建立起很多随机对照的早期研究方法。例如，他们给英国所有的医生写信，询问他们生活的各个方面，包括他们的吸烟习惯。当时很多医生都吸烟，通常还吸很多，并不认为这种高度成瘾的行为会有什么特别的风险。在接下来的很多年，他们追踪了4万名男医生，并且很快发现重度吸烟者发生肺癌的风险要明显高于非吸烟者。如果停止吸烟，肺癌的死亡率就会降下来，尽管其死亡率依然高于那些终生不吸烟的人。因而，他们第一次找到了一种可以预防癌症的方式。
上世纪50、60年代，对于随机对照试验的支持是较弱的。药品生产企业不愿投入资源和时间进行随机对照试验，终于在1961年造成了严重的悲剧，曾被提供给成千上万个孕妇的沙利度胺，后被确认为是当时在国际上引起大量死胎和短肢畸形儿出生的罪魁祸首。作为对此事的回应，美国国会在1962年颁布了针对食品，药品及化妆品法案的Kefauver–Harris修正案。强制要求新的药物需在“充足严格的对照研究”下被证明是有效的。到1970年，美国食品和药物管理局（FDA）以要求新药批准必须经过随机对照试验来实现修正案的实施。
欧洲经济共同体委员会，日本政府和许多国家的监管机构相继实施了类似的法规。随着时间的推移，各国监管机构合作制定了临床研究的国际标准，进一步系统化了随机对照试验。为了在竞争日益激烈的市场获得监管部门对新药的用药指征的批准，医药行业反而成为随机对照试验的主要赞助商。到了80年代初，医学家们称随机对照试验为医学知识金标准。到了90年代，医药厂家已经取代政府和医学学术机构，成为随机对照试验的推动者。
（二）随机对照研究存在的问题然而，随机对照研究并没有垄断医学知识的生产。观察研究的新方法不断涌现——例如，使用患者的大数据库，对于那些在常规治疗模式下相对有效的治疗结果进行比较效果的研究，产生比较效果数据（以此选出最佳治疗方案）。除了经验数据，医生继续依靠生理机制进行研究。冠状动脉腔内成形术和随后的支架治疗的崛起，并不是基于随机对照研究，而是通过技术的直觉逻辑和血管造影提供的令人信服的视觉证据。
过去三、四十年间，随着越来越多的手术随机对照试验出现，医生也逐渐认识到其局限性：每个患者具有独特的病理结果，每个医生有不同的技能，每个手术涉及无数种的麻醉选择、术前用药、手术方法、仪器仪表及术后护理，而所有这些都和临床试验所需的标准化相违背。假对照组因不能被用于主要手术，导致了对设盲实验的限制。曾在CABG发展起到关键作用的知名外科医生René Favaloro就认为随机对照试验不适用于手术，并指出“随机对照试验已经获得如此高的科学地位并被广泛接受，它被给予一种近乎宗教的圣洁…，如果完全依赖随机对照试验可能是危险的。”
哪怕是一些比较成功的随机对照试验也不能影响临床实践。美国政府资助的ALLHAT（抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验）表明，一般的噻嗪类利尿剂和那些较新的、昂贵的钙通道阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂在治疗高血压方面同样有效。然而这些结果被药品生产方和多疑的临床医师提出质疑，导致新型抗高血压药物销售增长速度远高于利尿剂。
从科学的角度来说，RCT通过一系列入选排除标准选取一定样本的特定人群，无法确定在真实临床实践中的可推广性，另外出于控制变量的设计，RCT很少获得关于伴随疾病和伴随治疗的信息，并且为了依从研究方案往往采取较多的干预措施，这在临床实践中也不太现实。相当多的证据表明，医疗企业资助的试验比公共资金资助的试验更可能产生正面的结果。此外，到了90年代，正面结果的发表比负面结果多得多，这损害了医学知识。
随着时间的推移，随机对照研究变得非常官僚，需要用昂贵的基础设施来进行研究设计，病人护理，记录保存，伦理审查及统计分析。到了21世纪，一个单项的RCT研究可能要花费3千万美元甚至更多。
二、真实世界研究（Real-World Study，RWS）（一） RWS的特点RWS是起源于实用性的临床试验，是从传统临床科研以外的多个数据集中挖掘出的信息，采取非随机、开放性、不使用安慰剂的研究。RWS的形式包括观察性队列、登记和管理型数据库。
RWS具有以下特点：研究的实施地点以及干预条件为真实的临床实践环境；受试者的选择一般不加特别的限制条件；干预措施和临床实际一样，并可由患者和医师进行交流而改变干预方法。RWS的来源相当广泛，可以包括电子病历、医保数据库、电子设备和app、患者登记项目，甚至社交媒体。FDA认为，这些资源的合理使用可以产生一些新的价值；研究的结论可直接推之于临床实践。
真实世界研究不仅可以减少传统研究的限制，而且还可以反映真实世界中治疗药物的临床疗效，为临床选择使用新药及新型设备提供客观的对比依据。通过真实世界数据，可充分了解指南与实践的差距，为指南的制定与规范提供参考，而且还能平衡临床疗效和成本效益。
（二） RWS的“窘境”
此外，不经过严格的知情同意也会带来数据隐私暴露的风险。
（三）美国国会批准新药审批可利用“真实世界证据”2016年12月，美国国会在官方网站上公布了《21世纪治愈法案（21st Century Cures Act）》（以下简称21世纪法案）最终版本。而法案中关于利用“真实世界证据”取代传统临床试验进行扩大适应症的批准，更是牵动了业界的神经，对此，业内人士认为会加快药品获批速度，但也担忧这降低了审评的科学性，预示着不良趋势的开端，甚至认为是好不容易建立起来的科学审评的倒退，简直是重回到了20世纪以前。为此，FDA在《新英格兰医学》发文，意在澄清两个问题：一是真实世界证据（Real-World Evidence，以下简称RWE）并不等于不采用干预性试验和随机化的试验设计；二是RWE用于审批仍要遵循严格的科学基础。
（四）大数据将助力RWS或许未来我们可以看到，通过大数据是可以助力真实世界研究的，因为大数据能帮RWS充分掌握研究背景 ，提出有创新性的研究设想和完善的研究设计。对于数据的分析可以采用一体化的数据管理模式，避免原始数据的错误，提高数据处理效率和准确性。定制临床研究云平台，加强研究者项目管理水平，通过各方合作提高科研效率，实现数据的实时化、标准化和格式化。
本文根据“高原译：审视金标准——从随机对照试验的历史中得到的经验教训”，生物探索网等相关文章整理而成。
