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PARP抑制剂篇一:合成致死：从概念验证到PARP抑制剂的上市
温馨提示，吸收专业知识前，可以先看看科普文章了解背景知识：从粉红丝带到BRCA基因突变---它离我们很远而又很近，请了解它，然后关爱女性健康
1WHAT？ 合成致死
目前，恶性肿瘤的靶向治疗通常是针对 “癌基因成瘾”。其中最典型的例子是，约90%的慢性粒细胞白血病（CML）患者均存在BCR/ABL融合基因，而肿瘤细胞正是依赖这个基因产生的蛋白生存，对于正常细胞，它们并不依赖于该基因。因此，靶向BCR/ABL的imatinib能够显著延长CML患者的生存期，同时对正常细胞的毒性较小。
名词解释 “癌基因成瘾”，是指肿瘤细胞依赖于某个活化的癌基因生存
另一种肿瘤的治疗概念是合成致死，是期望达到只杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞无明显影响的目的。这个概念已被成功用于PARP抑制剂治疗BRCA 1/2突变的卵巢癌。
名词解释 “合成致死”，是指当基因A的功能缺失时，细胞依赖基因B生存，即抑制基因B同时基因A功能缺失导致细胞死亡，但仅在基因A功能缺失或单独抑制基因B的情况下均不影响细胞生存。
▲癌基因成瘾与合成致死
2DDR中的合成致死：家族遗传性BRCA突变与PARP抑制剂
各种内源、外源性因素都会导致细胞DNA损伤，细胞通过一系列的分子途径：DNA损伤应答（DDR）识别DNA损伤 >>> 阻止细胞周期 >>> 介导DNA修复 >>> 保持细胞基因组的完整以及稳定。其中聚（ADP-核糖）聚合酶（简称PARP，主要是PARP1和PARP2）是DDR中的关键蛋白之一。PARP1能够识别DNA单链断裂（SSB），当它结合在单链断裂位点时，会激活其催化功能，合成多聚ADP核糖链（PAR）并组装在一些蛋白上（PARylation），从而募集DNA损伤修复蛋白到损伤位点修复损伤的DNA。最终，PARP自身也会组装上PAR，使其从修复完成的DNA上解离。
在了解了PARP的功能之后，PARP抑制剂被逐渐开发出来。科学家们起初开发PARP抑制剂是希望它们能够增敏传统的DNA损伤疗法，包括多种化疗药物以及放疗，这是PARP抑制剂另一种合成致死方式，称为“PARP trapping”，后文将做详细介绍。直到2005年，两个课题组同时报道了PARP抑制剂和BRCA1/2功能缺失突变的合成致死，展现了一种对携带BRCA突变肿瘤全新的治疗概念。
▲PARP与DNA受损部位结合
携带家族遗传性BRCA1或BRCA2突变的人群发生恶性肿瘤的风险显著提高，特别是乳腺癌和卵巢癌。BRCA1和BRCA2均是DNA双链断裂（DSB）同源重组修复（HRR）的关键蛋白，对于家族遗传性乳腺癌患者，通常是因为遗传了BRCA1或BRCA2基因中一个同源染色体上的功能缺失型突变（杂合突变，BRCA+/-），在生命过程中，一些细胞会丢失另外一个同源染色体上的BRCA1或BRCA2的功能，成为纯合突变（BRCA-/-），BRCA功能的丧失导致HRR功能缺失，DNA双链断裂修复受阻，引起基因组不稳定，从而引发肿瘤。但其它BRCA杂合突变（BRCA+/-）的细胞仍能正常产生BRCA蛋白，参与DNA双链断裂修复。
肿瘤细胞中每天会产生约104个SSB，这些损伤需要PARP介导的修复过程修复，当PARP活性受到抑制时，SSB持续累积，在DNA复制的过程中，DNA单链断裂转变为DNA双链断裂，而复制过程中产生的DSB主要依赖于HR修复。对于BRCA1/2突变的肿瘤患者，肿瘤细胞HRR功能缺失，DSB修复无法完成，而大量的DSB累积造成DNA复制崩溃，细胞死亡。相比于BRCA功能完善的肿瘤细胞，BRCA功能缺失的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性是前者的约1000倍。对于这些患者的正常细胞，由于只携带了杂合BRCA突变，可以产生功能正常的BRCA蛋白，因此，PARP抑制剂对它们影响较小。这是科学家们对PARP抑制剂合成致死的最初认识。
在后续的研究中，科学家们发现， Talazoparib和Olaparib在PARP催化活性上的抑制率相当，但Talazoparib对BRCA突变的肿瘤细胞的细胞毒显著高于Olaparib。另外，在BRCA功能正常的细胞株中，联合使用无细胞毒的DNA损伤剂甲磺酸甲酯（MMS）和PARP抑制剂，也产生合成致死。后经研究发现，PARP抑制剂不仅能够抑制PARP的催化活性，还能够稳定PARP蛋白和DNA的复合物，称为“PARP trapping”。当产生DNA单链断裂时，PARP蛋白会结合在断裂位点，这时PARP抑制剂和PARP结合，使PARP的催化功能丧失，影响了PARP自身的PARylation，导致PARP蛋白无法从DNA上解离。这里，PARP像一把挂在DNA上的锁，而PARP抑制剂像一把断在锁芯中的钥匙，它牢固的结合在锁芯中，却无法开锁，同时也阻止其他钥匙开锁。因此，PARP抑制剂使PARP和DNA形成稳定的复合物，而PARP-DNA复合物具有强烈的细胞毒性，最终引起细胞死亡。前面提到，MMS是一种DNA损伤试剂，能够增加DNA单链断裂数目，这样PARP抑制剂可以造成更多的“PARP trapping”，因此对BRCA功能正常的细胞也有合成致死效应。虽然Talazoparib、Niraparib、Olaparib和Niraparib对PARP催化抑制活性相当，但“PARP trapping”的能力有很大差别，Talazoparib的“PARP trapping”能力最强，约为Olaparib的100倍，其次是Niraparib，而Veliparib最弱。这也部分解释了PARP抑制活性相当的PARP抑制剂对BRCA突变的肿瘤细胞具有不同的细胞毒的原因。
▲PARP抑制剂的作用机理
3PARP抑制剂的临床现状
PARP的主要功能是催化PAR的合成，使多种DNA修复蛋白PARylation，参与DNA修复，它的底物的辅酶I（NAD+），经典的PARP抑制剂是结合在PARP的底物结合域，因此PARP抑制剂都是其底物类似物。几乎所有的PARP抑制剂都有芳酰胺部分，来模拟NAD+中的烟酰胺，从而竞争性的阻断PARP的催化活性。PARP抑制剂最初进入临床试验是和化疗药物temozolimide构成的联合疗法，随着PARP抑制剂和BRCA突变肿瘤合成致死的研究被报道之后，PARP抑制剂在临床上被用于治疗BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌患者。目前，已经有3个PARP抑制剂被FDA批准上市，数十种PARP抑制剂在各阶段临床试验，下面分别予以介绍。
▲PARP抑制剂
Olaparib
Olaparib是AstraZeneca公司开发的PARP抑制剂，2014年12月19日，FDA批准其用于治疗既往接受过两次以上治疗且携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者，这是第一种利用合成致死概念获得FDA批准的抗肿瘤药物。2015年，诺贝尔化学奖颁给了研究DNA损伤修复的科学家，也是对这一治疗概念的肯定。临床研究发现，对于能够从铂类化疗药物中获益的BRCA突变的卵巢癌患者，Olaparib对他们同样有效，而对铂不敏感的卵巢癌患者对Olaparib通常无响应，说明两种疗法可能基于同样的机理。在近期的一项大型III期临床试验中，携带种系BRCA突变且对铂类化疗药物敏感的复发性卵巢癌接受Olaparib治疗（300 mg片剂，每日2次）的患者，中位无进展生存期高达30.2个月，而安慰剂组仅为5.5个月，常见的副作用是头晕、乏力、呕吐、贫血中性粒细胞减少以及血小板减少等，与之前报道的副作用较为一致，这说明了Olaparib作为维持疗法治疗携带BRCA突变的复发性卵巢癌的潜力。目前，Olaparib有多个针对不同肿瘤的临床试验正在进行。
▲Olaparib
Rucaparib
Clovis公司的PARP抑制剂Rucaparib是最早推向临床试验的PARP抑制剂。2016年12月19日，Rucaparib被FDA批准用于治疗携带种系或体细胞BRCA基因突变且至少接受过两种治疗方案的晚期卵巢癌，该上市批准依据的是一项106名患者的III期临床试验，患者接受600毫克每天的口服治疗，客观缓解率（ORR）为54%，完全缓解（CR）9%，中位持续缓解时间为9.2个月。这些卵巢癌患者对铂类化疗药物的敏感性和对Rucaparib的敏感性高度一致，铂类敏感患者ORR为66%，铂类抵抗患者为25%，铂类难治性患者为0%。常见的副作用是恶心、疲劳、贫血等。但Rucaparib可能存在潜在的治疗风险，包括骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病以及胎儿异常。在之前的研究中发现，相比于Olaparib和Talazoparib，高浓度的Rucaparib会产生脱靶的细胞毒效应，但是目前并不清楚这些脱靶效应是否是引起其毒副作用的主要原因。
▲Rucaparib
Niraparib
Tesaro公司的PARP抑制剂Niraparib针对铂敏感的晚期卵巢癌III期临床试验已经完成，于2017年3月27日被FDA批准上市，用于接受铂类药物治疗后完全应答或部分应答但又复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的维持治疗，而且无需检测BRCA基因型。在III期临床试验中，203例既往接受至少2种铂类为基础治疗且携带BRCA突变的患者，接受每日300毫克Niraparib治疗的患者，和安慰剂组相比，中位无进展生存期显著延长（Niraparib组21.0个月 vs 安慰剂组5.5个月）。和Olaparib和Rucaparib不同的是，Niraparib的临床实验不仅将BRCA突变的卵巢癌患者纳入组中，还选取了350例不携带BRCA突变患者，研究发现，这组患者中位无进展生存期为9.3个月，安慰剂组为3.9个月，其中不携带BRCA突变但存在HRR缺陷的患者，Niraparib组中位无进展生存期为12.9个月，相比安慰剂组3.8个月明显改善。这表明，Niraparib不仅对BRCA突变的肿瘤具有合成致死效应，和其他DNA双链修复缺陷也形成合成致死。常见的3-4级不良反应为血小板减少、贫血以及中性粒细胞减少。
▲Niraparib
Talazoparib
Talazoparib的多个临床试验正在进行中，其中包括针对携带BRCA突变的晚期乳腺癌III期临床试验。在之前的一项临床试验中，13名携带BRCA1/2突变的乳腺癌患者接受Talazoparib的新辅助治疗，两个月后，所有患者的肿瘤均缩小，目前这一疗法正在进行4-6个月新辅助治疗的临床试验。在临床前研究中发现，Talazoparib具有卓越的PARP trapping能力，其对BRCA突变肿瘤细胞的毒性是Niraparib的100倍。因此在临床试验中，Talazoparib的临床剂量非常低，仅每日1 mg。
▲Talazoparib的结构式，正在多项临床测试中
Iniparib
Iniparib曾经被认为是PARP抑制剂，并且和传统PARP抑制剂作用机理不同。在II期临床试验中Iniparib与吉西他滨及卡铂联合使用治疗三阴性乳腺癌取得了令人瞩目的效果，能够增加无进展生存期和总生存期，且不增加毒性。然而，非小细胞肺癌和铂耐药卵巢癌的III期临床试验均告失败。而且，该分子不能选择性的杀伤BRCA突变的肿瘤细胞。经过详细的研究，最终发现Iniparib不是真正意义上的PARP抑制剂，它的抗肿瘤活性不是因为抑制PARP引起。Iniparib和Olaparib的几个大型III期临床试验失败使当时的制药公司对PARP抑制剂的热情减弱，AstraZeneca终止了PARP计划，其他的一些大型制药公司也贱价出售了它们的PARP产品。之后，AstraZeneca公司从以往的临床数据中发现，对于BRCA突变的肿瘤，PARP抑制剂具有卓越的疗效，并重启了Olaparib治疗携带BRCA突变卵巢癌的III期临床试验，使人们重新对这类药物提起兴趣。Iniparib也成为药物开发中的典型反例。
▲Iniparib 后被证实不是PARP抑制剂
4展望
PARP抑制剂用于治疗BRCA突变的肿瘤成功将合成致死这一治疗概念应用于肿瘤的治疗，但目前PARP抑制剂的应用已经不局限于BRCA突变的肿瘤，具有HRR功能缺失的肿瘤，PARP抑制剂同样使患者受益。对于不携带BRCA突变的肿瘤细胞，其他DNA修复过程的基因突变也可能导致细胞HRR功能缺失，从而对PARP抑制剂敏感。在一项II期临床试验中，约30%的去势抵抗的转移性前列腺癌患者对Olaparib的治疗有响应，而这部分患者的肿瘤中半数具有BRCA2或ATM（一种DNA双链断裂修复响应蛋白）功能缺失。另一项Olaparib针对转移性胰腺癌的II期临床试验正在招募患者，该临床试验的要求患者携带BRCA、RAD51或ATM突变，这些都是HRR的关键蛋白。另外，一些晚期卵巢癌患者虽然不携带DNA修复的基因突变，但他们的肿瘤中存在BRCA1或RAD51启动子高甲基化现象，这一表观遗传学的改变会使BRCA1和RAD51基因沉默，同样造成HRR功能缺失，这部分患者也受益于PARP抑制剂。在一项Rucaparib的II期临床试验中，BRCA1和RAD51启动子高甲基化的患者被纳入治疗组，其ORR为48%。因此，PARP抑制剂合成致死的概念有望推广到其他类型的肿瘤治疗中，使更多的肿瘤患者从中获益。
目前PARP抑制剂仍然面临着许多挑战。第一， PARP抑制剂的适应症的扩展。通过进一步的挖掘和分析PARP的抗肿瘤作用机理，找出更精准的生物标志物实现个体精准化治疗，是PARP抑制剂扩大适应症的关键；第二，克服肿瘤细胞对PARP抑制剂的耐药性。这一点上，需要研究PARP抑制剂产生耐药的具体分子机制，例如BRCA基因的次级突变使HRR功能恢复，或PARP基因突变导致PARP抑制剂和PARP蛋白的作用力下降等。针对这些问题，发现临床手段来延缓或阻止耐药性的产生；第三，优化PARP抑制剂和其他药物的联合疗法。PARP抑制剂最早设计出来是用来组合化疗药物来增加疗效。然而，通过长时间的临床试验发现，这些组合存在各种问题，结果也大多令人失望。由于毒性过大、联合用药疗效没有显著提高等因素，许多PARP抑制剂和化疗药物的组合疗法在III期临床试验都失败了。获得成功的组合疗法，需要深入研究药物组合产生协同抗肿瘤的作用机理，从而合理设计和发现新的PARP抑制剂的联合疗法。相信在不久的将来，PARP抑制剂可以惠及更多的肿瘤患者，使他们生命延长，生活质量更好。
参考文献：
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PARP抑制剂篇二:治疗转移性乳腺癌，PARP抑制剂“再下一城”！
近日，美国FDA授予Lynparza治疗转移性乳腺癌优先审评资格。Lynparza有望为生殖系BRCA突变且HER2阴性的转移性乳腺癌患者提供新的治疗方案，这也是PARP抑制剂在卵巢癌领域之外首次递交上市申请。
来源丨医学界肿瘤频道
2017年10月18日，阿斯利康公司与默沙东公司联合宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理Lynparza（奥拉帕利）片剂的补充新药申请（sNDA），用于治疗生殖系BRCA基因突变（gBRCAm）、HER2阴性的转移性乳腺癌，且患者之前接受过包括新辅助、辅助或者针对转移性乳腺癌的化疗。该项申请已被授予优先审评资格，预计将于2018年第一季度获得批准。
这是PARP抑制剂在卵巢癌领域之外的首个上市申请，也是Lynparza在美国的第三个适应症申请。这项补充新药申请基于OlympiADⅢ期临床试验的阳性结果，相关内容已发表于《新英格兰医学杂志》。
Lynparza胶囊制剂于2014年12月首次获批，也是首个获批的PARP抑制剂。获批至今，Lynparza已被用于治疗3000多例晚期卵巢癌患者。目前，Lynparza片剂正在开展针对包括乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等多种肿瘤的临床研究。
编者按
■ 关于OlympiAD研究
OlympiAD是一项随机，开放，多中心Ⅲ期临床研究，用于评估奥拉帕利（300mg片剂每日口服两次）对比“医生选择”的化疗方案（卡培他滨、长春瑞滨、艾瑞布林）的有效性和安全性。
该试验共入组302例存在预示为有害或疑似有害的生殖系BRCA1或BRCA2突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者。欧洲、亚洲、北美洲和南美洲的19个国家参加了这项全球临床研究。
■ 关于Lynparza（奥拉帕利）
Lynparza是美国食品药品监督管理局批准的首个口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可能利用肿瘤DNA损伤反应（DDR）的途径缺陷，杀死癌细胞。
相关体外研究已显示，由奥拉帕利诱导的细胞毒性可能参与了PARP酶活性的抑制过程，并促进了PARP-DNA复合物的形成，最终导致DNA损伤与癌细胞的死亡。
基于Lynparza，阿斯利康公司针对癌症细胞中的DDR机制，正在研发一系列行业领先的潜在新药。
■ 关于转移性乳腺癌
2012年至2014年的相关数据显示，美国约有八分之一的女性将被诊断患有乳腺癌。这些数据意味着，2017年将有超过25万确诊的女性乳腺癌患者。
在过去的30年里，尽管治疗方法不断涌现，但是转移性乳腺癌目前尚无法治愈，患者群体的五年相对生存率仅为26.9％。因此，目前治疗的主要目的是尽可能地减缓疾病进展，并改善或至少维持患者的生活质量。
■ 关于生殖系BRCA基因突变
BRCA1和BRCA2是人类产生蛋白用于修复受损DNA的基因，对维持细胞的基因稳定性起到了重要作用。当它们中任何一个基因发生突变或改变后，比如它的蛋白不再产生或是发生错误，受损DNA将有可能无法正确修复。因此，细胞将更可能发生额外的基因改变而导致癌症的发生。
■ 阿斯利康与默沙东的肿瘤战略合作
2017年7月27日，阿斯利康和默沙东公司宣布，在全球范围内达成一项肿瘤领域战略合作，双方将共同对阿斯利康的全球首个领先的PARP抑制剂奥拉帕利，以及潜力新药MEK抑制剂selumetinib就多个肿瘤适应症进行临床开发和商业化推广。
本次战略合作是基于有越来越多的科学证据表明PARP及MEK抑制剂与PD-L1/PD-1抑制剂的联合疗法能治疗多种类型的肿瘤，并旨在最大化奥拉帕利成为联合治疗的首选核心药物的潜力。
通过合作，双方将共同开发并商业化奥拉帕利和selumetinib单药治疗及其他潜在药物的联合疗法，并独立开发并商业化进行奥拉帕利和selumetinib与各自公司的PD-1/PD-L1的联合疗法。
■ 关于阿斯利康的肿瘤研究
阿斯利康在肿瘤领域的研究源远流长，我们迅速壮大的新药组合将可能改变患者的生命，还将为公司未来发展带来无限可能。
凭借2014至2020年间至少6款新药的上市，以及一条由小分子和生物制剂组成的丰富的研发管线，我们将推动肿瘤业务聚焦肺癌、卵巢癌、乳腺癌和血液肿瘤，并致力于成为阿斯利康五大业务增长平台之一。除核心能力外，我们还将积极寻求创新的伙伴关系和外部投资，如我们投资Acerta制药公司用于血液病研究，以加速实现我们的战略。
通过运用肿瘤免疫疗法、肿瘤的驱动基因及耐药机制、DNA损伤修复和抗体药物复合体四大科学平台，倡导个性化组合的发展，阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。
■ 关于阿斯利康
阿斯利康是一家科学至上的全球性生物制药企业，专注于研发、生产及营销处方类药品，重点关注肿瘤、心血管及代谢疾病和呼吸三大核心疾病领域。同时，阿斯利康也有选择性地积极投入自体免疫、神经科学及感染领域。阿斯利康的业务遍布100多个国家，创新药物惠及全球数百万患者。更多信息，请访问www.astrazeneca.com。
参考文献：
National Cancer Institute. Cancer Fact Sheet: Female Breast Cancer. Available at https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html Last accessed October 2017
American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 2015-2016. Available Online. Accessed October 2017.
American Cancer Society. Managing Cancer as a Chronic Illness. Available Online. Accessed October 2017.
National Cancer Institute. BRCA1 and BRCA2: Cancer Risk and Genetic Testing. Available Online. Accessed October 2017.
PARP抑制剂篇三:【1582】PARP抑制剂——BRCA相关癌症的克星
编译：月下荷花来源：肿瘤资讯PARP抑制剂作为一种新型抗癌药物以其优异疗效赢得世人瞩目。Dana-Farber癌症治疗中心的Matulonis教授在这里介绍了PARP抑制剂的作用机制、耐药机制、临床发展、药物毒性、花费等问题，并展望了此类药物的良好应用前景。PARP抑制剂作用机制PARP抑制剂是最有前景的新型抗癌药物，其发展主要源于对DNA损害反应和DNA修复的治疗易感性的认识。最初PARP抑制剂临床疗效的研究始于10年前，因为体外研究发现该类药物对BRCA突变癌细胞具有明显的抗癌作用。该项临床研究对首个PARP抑制剂奥拉帕尼进行了检验，2014年根据该研究结果奥拉帕尼获得FDA和欧洲药监局批准上市。实际上早在2008年ASCO年会上，奥拉帕尼的I期结果就已明确显示，对既往经过多重治疗的BRCA突变卵巢癌具有良好的抗肿瘤作用，PARP抑制剂成为一种重要的抗癌药物只是时间问题。
PARP抑制剂的抗癌作用主要是通过抑制PARP酶功能实现，PARP酶与单链DNA损害结合并启动修复功能，而PARP抑制剂把PARP酶限制在受损DNA位点，使其不能进行DNA修复。PARP抑制剂的主要工作原理就是协同致死性，也就是说二个独立的基因异常或突变共同存在时细胞发生死亡，如果只是其中之一存在时细胞仍可存活。因此同源重组基因发生突变的癌细胞使用PARP抑制剂时治疗活性最大，此类基因对双链DNA断裂的修复至关重要。当存在二种遗传学异常时，BRCA突变和使用PARP抑制剂阻滞单链DNA断裂修复时，就可形成协同致死性，最终导致细胞死亡。除了上述功能，PARP抑制剂还具有其它抗癌作用机制，例如酶PARP1和PARP2具有免疫功能，能影响和增强PARP抑制剂的抗肿瘤作用。
PARP抑制剂耐药发生机制目前已鉴别出几种PARP抑制剂耐药的发生机制，包括DNA修复功能恢复，主要通过BRCA逆突变实现，这一过程恢复了BRCA基因的开放阅读框，导致PARP抑制剂耐药；其它耐药机制还包括53BP1和REV7缺失，二者均与DNA修复有关；增加药物流出机制也参与了耐药发生，如ABCB1上调。明确并克服PARP抑制剂耐药，对于此类药物的研究至关重要，因为接受PARP抑制剂治疗的患者最终都会出现肿瘤进展。
PARP抑制剂的发展方向PARP抑制剂的抗肿瘤作用有几个发展方向，包括单药治疗或是联合治疗，PARP抑制剂单药治疗卵巢癌现已获得成功，并在多个药监机构获批上市，单药奥拉帕尼和鲁卡帕尼，获得复发卵巢癌的一线治疗，尼拉帕尼和奥拉帕尼获批用于含铂化疗有反应卵巢癌的维持治疗。
PARP抑制剂具有骨髓抑制作用，PARP抑制剂与化疗联合时需要减少PARP抑制剂或是化疗药物剂量，经常影响治疗方案的实施。PARP抑制剂与其它药物联合是因为可以增强每种药物的有效性，协同作用的产生与多种因素相关，譬如联合哪种药物、肿瘤类型以及是否能够增加癌细胞同源重组缺陷或是增加PARP酶活性或是PARP捕获均有关。
目前有多项III期临床研究正在验证PARP抑制剂与化疗联合治疗是否获益，但是至少已经有三项研究报告了阴性结果，这三项研究采用PARP抑制剂威力帕尼联合化疗治疗非小细胞肺癌或乳腺癌，奥拉帕尼联合紫杉醇治疗进展期胃癌。这些阴性结果表明现有的研究策略有缺陷，需要更多的临床研究建立合适的联合用药剂量和方案，以保证联合治疗优于单独化疗。
PARP抑制剂与生物制剂联合是另一种正在进行研究的治疗策略，此种治疗策略避免了PARP抑制剂与化疗联合时的严重骨髓抑制。Dana-Farber癌症中心和NCI联合研究发现，奥拉帕尼与血管内皮生长因子受体抑制剂西地尼布联合治疗的II期研究中，显示了联合治疗的作用优于单药奥拉帕尼，尤其适用于BRCA野生型卵巢癌，根据这一研究结果将进行III期研究，奥拉帕尼与西地尼布联合比较标准化疗，用于铂剂耐药和敏感的卵巢癌治疗。
另有多项研究正在检验PARP抑制剂与其它生物制剂联合的治疗作用，包括免疫治疗和其它靶向药物，如ATR抑制剂、PI3激酶抑制剂和热休克蛋白90抑制剂。这一研究方向很有前景，它能够扩增癌细胞的同源重组缺陷，却不会诱导明显骨髓抑制，而且还有可能使得PARP抑制剂用于治疗BRCA野生型和同源重组正常癌症的治疗。
现已获批的PARP抑制剂目前已经有三种PARP抑制剂获得FDA批准用于复发卵巢癌治疗。奥拉帕尼用于复发胚系BRCA突变卵巢癌，患者以往接受过≥三线化疗或含铂化疗有反应之后的治疗，不考虑BRCA或是肿瘤同源重组状态。近日FDA批准奥拉帕尼处方和剂量的变换，由2014年的胶囊400毫克2次/日到现在的片剂300毫克2次/日。
鲁卡帕尼用于BRCA突变卵巢癌，BRCA突变既可以是体突变也可以是胚系突变，患者需至少经过二线化疗，鲁卡帕尼使用剂量600毫克2次/日口服，2017年10月9日根据ARIEL3研究结果，FDA批准鲁卡帕尼用于含铂化疗敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。尼卡帕尼用于铂剂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗，不考虑BRCA状态或是肿瘤同源重组状态，与奥拉帕尼维持治疗的适应症相似， 使用剂量为300毫克1次/日口服。
总之现在有三种PARP抑制剂可供治疗选择，三种PARP抑制剂的适应症有交叉，但代谢机制不同、使用剂量不同且治疗主要毒性也不相同，所以医师应当了解并熟悉每种药物的说明书。
PARP抑制剂治疗卵巢癌之外的癌症PARP抑制剂除了用于治疗卵巢癌，还用于其它多种癌症治疗的临床研究。2016年1月，奥拉帕尼被授予突破性治疗进展，用于治疗BRCA或ATM基因突变的转移性去势耐药前列腺癌，患者应接受过含紫杉醇化疗和至少一种新的内分泌治疗。根据TO-PARP研究结果，治疗反应率为33%。
最近另有一项研究检验奥拉帕尼治疗BRCA突变乳腺癌，研究证实与标准化疗相比，奥拉帕尼可改善无进展生存4个月，2017年10月FDA同意奥拉帕尼用于胚系BRCA突变、HER2阴性且既往接受过化疗的转移性乳腺癌。
其它具有BRCA突变的癌症对PARP抑制剂也有治疗反应，尤其是胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。检测同源重组相关基因胚系突变和体突变已成为常规，因此会越来越多发现具有同源重组修复缺陷的癌症，PARP抑制剂的使用也会不断增加。
PARP抑制剂的治疗毒性PARP抑制剂的相关毒性包括骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，其它副作用包括胃肠道反应与疲劳。已获批的三种药物的骨髓抑制程度并不相同，可能与每种药物推荐的起始剂量、以往的治疗情况和药物代谢有关。医师应牢记药物的骨髓抑制作用，监测患者全血细胞计数，包括白细胞、中性粒细胞、血小板和红细胞数。例如尼拉帕尼说明书推荐治疗的第一个月每周都要进行全血细胞计数检查，以后每个月一次，鲁卡帕尼和奥拉帕尼说明书推荐每个月进行一次全血细胞计数检查。医师应该了解全血细胞计数检查频度与患者基线细胞计数及药物对血液系统的作用程度有关。
一种少见但是却很重要的血液学毒性为发生急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS），发生风险不足2%。研究比较了PARP抑制剂与安慰剂发生AML和MDS的风险，二组发病风险并无显著差别，提示AML和MDS的发生与患者人群、潜在遗传学改变和既往治疗有关，而不仅仅是由PARP抑制剂造成。当然应当明确告知患者这种少见疾病的发生风险。
PARP抑制剂的其它重要毒性还包括疲劳与胃肠道反应，包括恶心呕吐、食欲不振、消化不良和腹泻等。奥拉帕尼的研究结果显示，这些影响生活质量的副作用会随着药物使用时间延长而逐渐减少，即便如此仍应给予患者充分的关注。
研究还观察到奥拉帕尼和鲁卡帕尼能升高肌酐，可能是药物影响肾转运蛋白所致；鲁卡帕尼可导致肝功能异常；尼卡帕尼引起心悸和3-4级高血压，发生率为10%，因为尼卡帕尼能抑制多巴胺转运子、去甲肾上腺素转运子和血清素转运子，因此尼拉帕尼说明书推荐治疗第一年至少每个月都要密切监视血压和心率。推荐患者，尤其是已经诊断高血压的患者，每天监测血压，一旦血压升高就应该与医师联系；鲁卡帕尼还可升高胆固醇；奥拉帕尼发生肺炎风险为2%；有时PARP抑制剂还可增加感染风险，例如奥拉帕尼说明书中报告鼻咽炎和上呼吸道感染的发生风险＞20%。
PARP抑制剂的花费PARP抑制剂花费对患者来说是非常重要的事情，应当告知患者PARP抑制剂的花费及可能的治疗收益，患者基因同源重组状态决定了PARP抑制剂的不同获益水平，同时也是维持治疗时间长短的主要依据。现获FDA批准的三种PARP抑制剂适应症非常相似，主要用于卵巢癌治疗，因此决定使用哪种PARP抑制剂主要受治疗花费影响。
2017年9月研究所临床与经济报告曾经尝试明确PARP抑制剂治疗BRCA突变卵巢癌以及作为复发卵巢癌含铂化疗有反应后的维持治疗所需要的花费，但是由于PARP抑制剂是新药，花费分析非常困难，甚至是不可能的，因此这份经济分析结果一定存在瑕疵。现实世界中，无论是患者还是医师，都会把PARP抑制剂花费作为很重要的考虑因素，从临床角度讲每个月数千元的费用，对患者来说是无法接受的。
PARP抑制剂的发展展望对有DNA修复缺陷的癌症来说，单药PARP抑制剂就有良好的治疗活性，而且安全性好，口服使用方便，因此PARP抑制剂应用前景非常广阔。未来需要着重面对的是PARP抑制剂如何与化疗联合，现有PARP抑制剂联合化疗的研究结果均为阴性，其它抑制剂联合化疗的研究正在进行中，期待结果尽快公布。
PARP抑制剂与其它生物制剂联合治疗，避免了药物骨髓抑制的重叠作用，但是仍然需要剂量和方案调整，不过其治疗结果看起来似乎是优于PARP抑制剂与化疗的联合治疗。联合治疗的策略是诱导同源重组缺陷，增加癌细胞对PARP抑制剂敏感性，而不考虑本身是否存在同源重组缺陷，这样可以克服PARP抑制剂耐药。
目前有许多研究正在检验PARP抑制剂联合抗血管生成药物、免疫治疗以及其它靶向药物的治疗效果。更好的理解PARP抑制剂的耐药机制，将会使得PARP抑制剂及其后治疗策略以及临床转化更好的发展。
评论：PARP抑制剂的治疗作用不同于其它抗肿瘤药物，其进一步应用前景看好，不过如何减轻药物副作用，尤其是联合药物治疗时的副作用以及降低药物的治疗费用是未来该类药品发展的主要方向。参考文献http://www.ascopost.com/issues/november-25-2017/parp-inhibitors-in-brca-related-ovarian-cancer-and-beyond/责任编辑：肿瘤资讯-斐斐28个肿瘤相关临床试验招募患者
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