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肿瘤干细胞一:【独家】肿瘤干细胞之我见
编者按：近年来肿瘤干细胞（tumor stem cells，TSCs）学说越来越受到科学家的关注。目前已经成功在脑肿瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤中成功分离出了肿瘤干细胞。肿瘤干细胞的提出为肿瘤发生和复发机制提供了合理解释，对于研发更有效的抗肿瘤药物及干细胞和细胞生物学研究均具有重大意义。
生物谷：肿瘤抗药是肿瘤治疗中的一大难题，肿瘤干细胞则可能是这一问题的罪魁祸首。从目前肿瘤干细胞的研究进展来看，我们是否有希望可以攻克这一难关，请为我们分析一下？
回答：随着这些年肿瘤发病率越来越高，传统的手术、放化疗在肿瘤治疗面前凸显出局限性，肿瘤干细胞的研究开始受到政府和研究者的极大关注。经过多年的研究，从证明肿瘤干细胞的存在，到区别于一般肿瘤细胞的特性研究、再到肿瘤干细胞与微环境间的相互作用，研究者对肿瘤干细胞有了更加全面的了解，也就越来越有希望调控及消灭它。比如最初为了了解抵抗放化疗、导致患者复发转移的这一小群细胞，研究者花了很多年去筛选获取这群细胞，应运而生了诸多的肿瘤干细胞的分子标记物即marker。随着研究的不断深入，研究者逐渐发现这群细胞存在异常表达的基因或异常活化的信号通路，这才是它抵抗药物治疗或获得耐药的根源。肿瘤是由许多癌基因和抑癌基因发生遗传学或表观遗传学改变所导致的恶性疾病，因此肿瘤干细胞的表型也是多变的。同时这种多变性还表现在它应对外界环境的能力，包括能够根据机体环境或微环境的变化，调整自身的增殖或定位，诱化周边正常组织。
从肿瘤干细胞目前的研究进展看，我们对肿瘤干细胞的本质和它们自身的调控机制已越来越多的了解，后续的事情就是我们从什么角度能够抑制或消灭它，我对此还是很有信心的，我相信通过选择性杀伤肿瘤干细胞，解决肿瘤抗药的一大难题，只是时间的问题。
生物谷：根据目前的相关研究来看，肿瘤干细胞的研究面临着哪些困难？
回答：肿瘤干细胞比例低是肿瘤干细胞研究的一大困难，无论是肿瘤干细胞的系统性研究或药物筛选鉴定都需要基于大量病人体内获得的肿瘤干细胞，而目前主要还是基于细胞系或病人来源的原代细胞，并不能有效的反映肿瘤患者体内的真实情况。肿瘤干细胞的多变性是肿瘤干细胞研究的另一大困难，从病人体内分离获取的少量肿瘤干细胞，缺失有效的体外培养方法，肿瘤干细胞在体外极易发生表型变化。同时肿瘤干细胞本身也处于幼稚或原始状态，环境的些许变化都会引起肿瘤干细胞分化，给进一步研究带来了极大困难。在此基础上的靶向肿瘤干细胞的药物筛选也存在困难。因此，有效的从病人肿瘤组织中获得肿瘤干细胞和建立肿瘤干细胞稳定的培养体系，是本领域需要解决的关键科学问题。
生物谷：和传统的肿瘤治疗方法相比，针对肿瘤干细胞的诊治具有哪些优势？
回答： 传统的肿瘤治疗方法如手术治疗、放化疗可在一定程度上清除大多数肿瘤细胞。但在绝大多数情况下，仍可能存在少数肉眼不可见和（或）耐药的肿瘤病灶和细胞，导致肿瘤的耐药和复发，而在这中间，目前研究认为肿瘤干细胞扮演了关键的角色，成为上述过程的重要事件。只有从根源上消灭这群细胞才能有效的预防肿瘤的复发和转移，因此结合传统治疗和针对肿瘤干细胞的治疗能根除肿瘤。另外需要提到的是，针对肿瘤干细胞的治疗不仅仅是靶向和消灭肿瘤干细胞，肿瘤微环境在肿瘤干细胞的维持以及促使分化型肿瘤细胞逆分化为肿瘤干细胞中发挥重要的作用，所以阻断这个过程也是针对肿瘤干细胞研究的重要方向。
生物谷：近年来，基因测序、基因编辑等技术迅速发展，并随着精准医学的提出，受到广泛关注。您认为肿瘤干细胞的相关研究是否可以和精准医学的概念相结合？它们的结合将会给这一领域带来哪些方面的突破？
回答：精准医学是基于分子生物学、生物信息学以及基因测序技术的发展，结合大数据的分析，实现精准的疾病分类及诊断，制定个性化的疾病预防和治疗方案。在肿瘤治疗中，针对肿瘤干细胞的诊治与精准医学的核心理念是一致的。将肿瘤干细胞的相关研究和精准医学的概念相结合，可以为针对肿瘤干细胞的治疗带来一些新的突破：
1、基于单细胞多组学测序技术/高通量深度测序技术，可利用肿瘤患者极少的细胞就能获得大量的有效数据，为全面、系统的研究肿瘤干细胞的分子分型，耐药机制和个性化治疗提供依据。此外，我们可利用该技术对靶向肿瘤干细胞的小分子化合物、单克隆抗体和免疫治疗等进行快速、高效的筛选和验证，并实现对疾病的精准分型、个性化用药、预后的评估及后续治疗方案的优化。
2、基因编辑新工具的出现，可以使研究者能够方便而精准的对DNA核苷酸序列进行编辑。在癌症中有许多癌基因和抑癌基因发生了遗传学和表观遗传学改变。其中，在由于癌基因或抑癌基因突变累积导致的肿瘤中，我们可以通过基因编辑的手段如CRISPR-Cas9等对肿瘤患者的突变基因进行精确修复。利用基因编辑技术快速模拟肿瘤的遗传学事件、建立相关的肿瘤模型并实现肿瘤基因组编辑等等，进而将基因编辑技术应用到肿瘤干细胞的基础研究、转化医学和临床治疗等不同方面，为肿瘤患者带来新的治疗契机。
生物谷：目前是否有肿瘤干细胞应用于临床的案例？您认为肿瘤干细胞将来在临床应用方面的前景如何？
回答：目前有肿瘤干细胞应用于临床的案例，但仅限于临床试验阶段，对于临床应用的广泛推广可能还有一段路要走。例如：新型ABC转运泵的抑制剂MS-209、VX-710和tariquidar可抑制P-gp和MRP1。最新临床试验显示MS-209在征服乳腺癌和其他实体瘤耐药方面是很有前景的，临床批号：NCT00004886。Tariquidar是另一个很鼓舞人心的抑制剂，联合tariquidar和docetaxel（多西他赛）用于治疗转移性或复发性卵巢癌、宫颈癌、肺癌和肾癌等恶性肿瘤，临床批号NCT00072202。同样，联合tariquidar和Dox、依托泊苷（etoposide）、米托坦（mitotane）和长春新碱（vincristine）正在进行原发性、复发性和转移性肾上腺皮质恶性肿瘤患者的临床试验，临床批号：NCT00073996。
肿瘤干细胞将来在临床应用方面的前景：
1、鉴定肿瘤干细胞标志物将是限制其临床应用的重要方向，找到针对多种肿瘤干细胞的标志物及其与正常干细胞基因表达的差异，才能对症下药，确定肿瘤治疗新靶点；
2、阐明正常干细胞生理和肿瘤干细胞病理生理功能的分子调控途径以及导致肿瘤干细胞形成的分子机制，选择与肿瘤干细胞自我更新相关的信号传导通路予以特异性阻断，将是未来治疗恶性肿瘤的重要方向之一；
3、研究肿瘤细胞群体的异质性并针对肿瘤干细胞的特性设计综合性的治疗方案；
此外，通过设法改变肿瘤微环境，诱导肿瘤干细胞分化也是靶向肿瘤干细胞的治疗策略之一。
目前，在肿瘤的治疗过程中，以小分子抑制剂、单克隆抗体和融合蛋白为主的其它各种靶向肿瘤干细胞的药物也在逐步开发并进行临床试验，另外靶向肿瘤干细胞的免疫细胞治疗也是将来重要的发展方向。总之，以肿瘤干细胞为靶点的抗肿瘤治疗策略，将为彻底治愈癌症带来新的希望。
（生物谷Bioon.com）
钱程 教授
第三军医大学西南医院生物治疗中心
医学博士，教授，博士生导师，第三军医大学西南医院生物治疗中心主任。长期从事肿瘤发病机理、肿瘤生物治疗和干细胞治疗肝病方面的研究，在肿瘤干细胞生物学、肿瘤侵袭转移、EMT诱导和肿瘤微环境等方面，开展深入的研究工作，已获得很好的研究成果。所获得的研究成果在国际著名的Journal of Clinical Oncology、Gastroenterology、Hepatology等SCI期刊上发表论文130余篇，总影响因子达650， 被Cell、Nature 系列杂志他引3000余次。获得PCT国际发明专利4项。其研究成果对探讨癌症的分子发病机制、肿瘤的生物治疗以及成体干细胞分子调控机制和临床应用具有重要意义。目前，其带领的研究团队，主要从事肿瘤生物治疗和成体干细胞的基础研究、转化医学研究和临床应用，已在国内获得的多项重大项目支持。
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肿瘤干细胞二:科学家发现摧毁肿瘤干细胞新方法
原标题：科学家发现摧毁肿瘤干细胞新方法
脑肿瘤干细胞在抵抗治疗、再生肿瘤方面能力很强。神经科学家阿尔伯特·金的研究小组发现了脑肿瘤干细胞中一个新的弱点。 科技日报北京6月12日电 （记者常丽君）有些脑肿瘤是出了名的难治。不管是手术切除、辐射轰击还是化疗药物渗透，癌瘤总会顽固地复发。最近，美国华盛顿大学医学院科学家通过追踪癌瘤最初的根——癌症干细胞，发现了癌症维持过程中的弱点，以此为标靶，有望把它们连根拔除。相关论文在线发表于11日的《细胞·报告》（Cell Reports）上。 许多脑肿瘤具有顽强的再生能力，追根溯源是因为癌症干细胞，它们能避开治疗，并刺激新的肿瘤细胞生长。科学家发现，某些脑肿瘤干细胞可能有一个致命的弱点。据物理学家组织网报道，华盛顿大学医学院研究人员发现，癌症干细胞必须一直维持着它们的异常生长能力，如果能破坏这一维持过程，就能破坏关键角色癌症干细胞的扩散。 “这一发现有望帮我们攻击那些最致命的脑肿瘤的根。”论文作者、华盛顿大学医学院巴恩斯-犹太医院塞特曼癌症中心医生、神经外科副教授阿尔伯特·金说，“将来很可能要求，一次成功的脑癌治疗要能抑制肿瘤干细胞的生存和自我补充能力。” 他们的研究集中在胶质母细胞瘤上。这是一种致命的脑癌，在美国每年约有18000人患此病。确诊后患者的平均生存时间仅有15个月，只有30%的患者活到两年以上。 近年来，科学家们发现在胶质母细胞瘤及其他肿瘤中，有些癌细胞在对抗治疗上比其他癌细胞更顽强，正是这些细胞能在治疗后更好地重新恢复癌瘤。金说：“这些肿瘤干细胞是癌症的真正‘首脑’，它们指挥并驱使肿瘤造成了大部分伤害。” 金和同事发现了一种叫做SOX2的蛋白质，这种蛋白质在脑肿瘤干细胞和身体其他部位的健康干细胞中是活跃的。肿瘤干细胞能通过另一种叫做CDC20的蛋白质，调节细胞合成SOX2蛋白的能力。提高CDC20水平，细胞合成SOX2增加，会提高移植到小鼠体内肿瘤的生长能力。如果去除CDC20，肿瘤干细胞就无法合成SOX2，会降低肿瘤干细胞形成肿瘤的能力。 “在某些肿瘤类型中，缺乏CDC20的肿瘤的生长率要比CDC20水平正常的肿瘤的生长率低95%。”金说。研究人员分析了人类肿瘤样本，他们发现在患胶质母细胞瘤的各类亚型病人中，CDC20含量最高的病人在确诊后生存周期最短。 目前，金的实验室正在探索抑制脑肿瘤患者CDC20水平的方法，包括RNA干预，以抑制特定蛋白质的合成，这也是临床实验中治疗癌症、病毒感染及其他疾病的一般方法。
(来源:科技日报)
肿瘤干细胞三:肿瘤干细胞：癌症治疗新靶标
肿瘤干细胞：癌症治疗新靶标
作者：冯楠楠 来源：生物谷 2011-5-21 15:48:35
Colin R Goding博士正在演讲《肿瘤干细胞和表型转换：来自黑色素瘤的经验》
生物谷Bioon.com 讯 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的疾病之一。对于多数恶性肿瘤患者而言，可采用化疗、放射疗法及生物免疫治疗等方法来杀死大部分肿瘤细胞，但是却无法从根本上治愈肿瘤。近年来肿瘤干细胞（Cancer Stem Cell， CSC）学说受到越来越多人的关注，并在乳腺癌、脑肿瘤、前列腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤中都成功分离出了肿瘤干细胞。5月19-20日，在英国医学研究理事会（MRC）、健康所等联合主办的第三届中英癌症生物学前沿研讨会上，生物谷通讯员聆听了来自英国牛津大学Ludwig癌症研究所的Colin R Goding博士关于肿瘤干细胞（CSC）学说的最新进展。
肿瘤干细胞（CSC/TSC）的概念于2001年被正式提出。Colin R Goding在报告中介绍了肿瘤干细胞具有四个重要特征：1、自我更新的能力。自我更新能力是肿瘤干细胞保持分化为前体细胞的能力。2、多分化潜能。多分化潜能使肿瘤干细胞能够产生不同分化程度的子代肿瘤细胞，在体内形成新的肿瘤。同一肿瘤组织中，分化成熟的肿瘤细胞恶性程度较低，而分化差的肿瘤细胞恶性程度高。3、高增值能力。大量实验表明，CSC/TSC比普通肿瘤细胞具有更高的增值能力。4、耐药性。多药耐药（multidrug resistance， MDR）是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一。肿瘤干细胞细胞膜上多数表达ABC转运体家族膜蛋白，能够运输并排出代谢产物，药物等物质，使得许多对肿瘤非干细胞具有抑制或杀伤作用的化疗药物在肿瘤干细胞上发挥不了杀伤作用，或作用明显减弱。
Colin R Goding还指出，在黑色素瘤的研究模型中发现了大量的证据支持了肿瘤干细胞学说，黑色素瘤的发展过程中可能受到表型转换的驱动，而这种表型转换则是由于基因损伤导致细胞对与肿瘤微环境的改变过于敏感所致。虽然在肿瘤内的任何一个特定的时刻都可能会出现细胞分化，增殖或侵袭表型，但是表性转换的能力意味着大多数细胞能具有干细胞类似的特性。纵观黑色素瘤中支持表性转换的分子事件，强调了在产生、保持和活化黑色素瘤干细胞的过程中不同信号通路之间的紧密联系，以及增殖和入侵潜能的相反关系。
Colin R Goding还提出了黑色素瘤中的表型转换，尤其是调节Mitf的表达的信号事件，对于根除治疗耐受性的黑色素瘤干细胞来说是一个新的治疗方向或机会。
生物谷通讯员还了解到肿瘤干细胞的存活依赖其微环境， 微环境对于肿瘤干细胞的自我更新和分化都有调节功能，并抵抗过多的干细胞产生，从而避免癌症的发生。肿瘤干细胞微环境在肿瘤的发生和转移中都起了十分重要的作用。因此，肿瘤干细胞微环境可能成为肿瘤治疗的新靶标。
尽管CSC/TSC的发现使人们对肿瘤有了进一步的认识，但距离彻底治愈肿瘤还有很长的路要走。在肿瘤诊断方面要继续寻求肿瘤干细胞独特的标志物，在治疗方面要找到针对肿瘤干细胞的特异性靶点，这样才能更快的治愈肿瘤，战胜癌症。(生物谷Bioon.com)
