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氯氮平的副作用篇(一):你可能不知道的氯氮平：副作用篇
7月11日，本站精神科发布了《新指南发布：你可能不知道的氯氮平》一文，着重介绍了2015年FDA更新的氯氮平风险评估与最小化计划（REMS）的建立背景及特点，以及启动氯氮平治疗的条件及步骤。
上文为美国圣路易斯大学医学院精神科的William J. Newman与Brianne M. Newman教授介绍REMS的系列文章的首篇，8月初，该系列中篇发表于《CurrentPsychiatry》。本篇详细介绍了氯氮平可能的副作用及相应措施，以下为内容要点。
氯氮平副作用概况
约17%服用氯氮平的患者最终因不良反应而停药。研究最多的氯氮平不良反应包括：严重中性粒细胞减少症，心肌炎，镇静，体重增加，体位性低血压及流涎（图1）。
血液系统事件
严重中性粒细胞减少症，定义为绝对中性粒细胞计数（ANC）＜500/μL，发生率在治疗的头2个月内达到峰值，6个月后逐渐降低，但始终保持一定风险。根据REMS，针对此副作用需采取临床监测，早期识别及干预可改善临床结局。
药物相互作用及中性粒细胞减少症 精神科住院患者同时服用氯氮平与奥司他韦可导致有统计学意义的ANC值改变。相似地，患者接受锂盐治疗时，常由于粒细胞集落刺激因子增多，表现出中性粒细胞增加。因此当锂盐与氯氮平联用时，可能掩盖氯氮平所致的中性粒细胞减少。
约1%氯氮平使用者出现嗜酸性粒细胞增多症（血嗜酸性粒细胞计数＞700/μL），通常发生于治疗头4周，可能预示着更少见的不良反应，如心肌炎、胰腺炎、肝炎、肾炎、结肠炎。若出现，建议：
▲ 及时评估其他系统性反应（皮疹、过敏性反应、心肌炎、其他器官特异性疾病）；
▲ 若发现上述任何症状，且可排除其他原因（哮喘、过敏、胶原血管病、寄生虫感染、肿瘤），应立即停用氯氮平。
心血管副作用
常见副作用
氯氮平常见的心脏副作用包括：心动过速、低血压、高血压、体位性低血压、心动过缓、晕厥。基线心电图（ECG）可帮助区分异常是否由氯氮平引起。减少氯氮平剂量或缓慢滴定，可逆转心脏副作用。若无法减量或减量无效，首先应考虑治疗副作用，而非停用氯氮平。
窦性心动过速是氯氮平最常见的副作用之一。首先，应排除严重心肌炎、心肌病、恶性综合征（NMS），然后在氯氮平治疗头数个月内进行监测。若持续存在，可考虑心脏选择性β受体阻滞剂如阿替洛尔。直立性低血压可考虑增加液体摄入量，如有必要可启动氟氢可的松治疗。
罕见但致命的副作用
包括心肌炎、心包炎、心肌病、肺栓塞、深静脉血栓等。氯氮平所致心肌炎发生率约为0.015%—1.3%，心肌病更罕见。FDA对氯氮平的黑框警告指出，当怀疑氯氮平导致心肌炎或心肌病时，建议立即停用并寻求心脏专家会诊。
支持氯氮平相关心肌炎诊断的实验室指标包括：
▲ C反应蛋白升高
▲ 肌钙蛋白I或T升高
▲ 肌酸激酶同工酶升高
▲ 外周嗜酸性粒细胞增多
神经系统副作用
惊厥
FDA将惊厥列入氯氮平黑框警告，氯氮平所致惊厥的年发生率约为5%，呈剂量依赖性，剂量≥600mg/d时风险更高。有癫痫发作史、酒精使用障碍及其他中枢系统疾病的患者，建议慎用氯氮平。此外戒烟时氯氮平水平可平均升高57.4%，升高了惊厥风险。患者出现惊厥时不必停药，可采取以下措施：
▲ 将惊厥发作时的剂量减半（或至少降低至惊厥发作前最后一次剂量）
▲ 考虑任何可能降低惊厥阈的药物或疾病原因
▲ 考虑采取抗惊厥药物预防发作（如丙戊酸）
镇静
出现此副作用的患者不应驾驶或操纵重型机械。将全部或大部分剂量氯氮平安排在就寝前服用，可减轻镇静。认知及运动减缓也是可能出现的神经系统副作用。
迟发性运动障碍
风险低于其他抗精神病药。对于罕见的氯氮平诱发NMS病例，建议立即停用氯氮平并启动支持治疗。
脑血管事件
对于老年痴呆症个体，使用抗精神病药物可升高脑血管事件风险。抗精神病药中，仅哌马色林经FDA批准用于帕金森病精神症状，因此处方其他抗精神病药时均需权衡收益-风险比，包括氯氮平。
流涎
约占氯氮平使用者的13%。此副作用可因尴尬导致患者社会及职业功能受损，并因此停止治疗。非药物措施包括：用毛巾盖住枕头、降低剂量和/或缓慢滴定、利用口香糖或糖果增加吞咽。药物干预措施见下表。
内分泌副作用
氯氮平可引起体重平均增加约10%，糖尿病、高脂血症风险也显著升高，代谢变化进一步升高了心血管相关死亡风险。即便如此，氯氮平使用者的全因死亡率仍低于未服药者，因此应采取行为体重管理、运动及药物等措施，避免代谢副作用导致的停药。二甲双胍是氯氮平所致代谢副作用的首选治疗药物。
胃肠道副作用
包括便秘、肠梗阻、粪便嵌塞、麻痹性肠梗阻，其中肠梗阻所致的致命性反应甚至高于中性粒细胞减少症。氯氮平与抗胆碱能药物联用可升高肠梗阻风险，系统性胃肠道检查及肠道运动监测，可帮助早期识别，并降低胃肠道不良事件的发病率及死亡率。高纤维饮食、多喝水也可预防、减轻胃肠道副作用。
其他副作用
发热
发生率变化较大（0.5%—55%），多数出现于治疗头一个月。出现发热时，必须排除感染及粒细胞缺乏症、NMS或其他系统性疾病原因，建议进行体格检查及相关检测（尿液，ANC及血清肌酸激酶，胸片，ECG等）。若为良性发热，可使用对乙酰氨基酚或其他解热药缓解症状。
妊娠
目前针对妊娠期使用氯氮平的临床指南有限，美国妇产科医师学会关于妊娠及哺乳期使用精神科药物的实践报告可作为参考。自2001年6月30日起，FDA对药物妊娠及哺乳期的标签内容做出了重大更改，将氯氮平列为B类风险。
治疗妊娠期患者时，应充分权衡氯氮平的疗效与不良事件风险。此外，不推荐氯氮平用于哺乳期妇女。
结语
氯氮平与大多数其他精神科药物相比，疗效卓越的同时，也需要更多的临床监测。对相关副作用的早期识别及管理，可帮助患者继续氯氮平治疗，避免不必要的停药，有助于降低未来的自然及非自然原因的死亡风险。
文献索引：Newman WJ, et al. Rediscovering clozapine: Adverse effects develop—what should you do now? Current Psychiatry 2016 August;15(8):40-46,48-49.
医脉通编译，转载请注明出处。
氯氮平的副作用篇(二):氯氮平的作用与副作用
氯氮平临床面广泛用于失眠、抑郁症、癫痫等神经系统疾病，控制起效较快，副作用相明显，长期使用产药物依赖性，应尽量酌减使用，并同采用药治疗。
适应症: 本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。
用法用量 口服 从小剂量开始，首次剂量为一次25mg，一日2~3次，逐渐缓慢增加至常用治疗量一日200~400mg，高量可达一日600mg。维持量为一日 100~200mg。
氯氮平是抗精神病药，其不良反应为：
1、镇静作用强和抗胆碱能不良反应较多，常见有头晕、无力、嗜睡、多汗、流涎、恶心、呕吐、口干、便秘、体位性低血压、心动过速。
2、常见食欲增加和体重增加。
3、可引起心电图异常改变。可引起脑电图改变或癫痫发作。
4、也可引起血糖增高。
5、严重不良反应为粒细胞缺乏症及继发性感染。
禁忌症 严重心、肝、肾疾患、昏迷、谵妄、低血压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细胞减少者禁用。对本品过敏者禁用。
注意事项
1、 出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。
2、 中枢神经抑制状态者慎用。尿潴留患者慎用。
3、 治疗头3个月内应坚持每1-2周检查白细胞计数及分类，以后定期检查。 4、 定期检查肝功能与心电图。
5、 定期检查血糖，避免发生糖尿病或酮症酸中毒。 6、 用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。
7、 用药期间出现不明原因发热，应暂停用药。孕妇及哺乳期妇女用药 孕妇禁用。哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。
儿童用药 12岁以下儿童不宜使用。
老年患者用药 慎用或使用低剂量。
药物相互作用
1、本品与乙醇或与其他中枢神经系统抑制药合用可增加中枢抑制作用。
2、本品与抗高血压药合用有增加体位性低血压的危险。
3、本品与抗胆碱药合用可增加抗胆碱作用。
4、本品与地高辛、肝素、苯妥英、华法令合用，可加重骨髓抑制作用。
5、本品与碳酸锂合用，有增加惊厥、恶性综合征、精神错乱与肌张力障碍的危险。
6、本品与氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等抗抑郁药合用可升高血浆氯氮平与去甲氯氮平水平。
7、本品与大环内酯类抗生素合用可使血浆氯氮平浓度显著升高，并有报道诱发癫痫发作。
药物过量 中毒症状：
最常见的症状和包括谵妄、昏迷、心动过速、低血压、呼吸抑制或衰竭、唾液分泌过多等，也有发生癫痫的报道。处理： 建立和维持呼吸道通畅，及时催吐和洗胃，并依病情给予对症治疗及支持疗法。
氯氮平的副作用篇(三):氯氮平使用十大问题汇总
美国如何管理氯氮平的使用？除了粒细胞缺乏，氯氮平还有哪些潜在致命的副作用？氯氮平与哪些药物联用时须小心？
1治什么？
氯氮平是第一种旨在治疗精神分裂症而研发的第二代抗精神病药。
氯氮平在欧洲已使用了数十年。上世纪70年代中叶，有报告称该药可引发粒细胞缺乏症，此药随即被撤市。直到80年代末期，氯氮平方获准于美国使用，但FDA对该药的应用进行了限制，要求在使用过程中密切监测，并将其应用限定为难治性精神分裂症。
近年来，FDA批准氯氮平用于降低自杀风险，使用对象为那些反复出现自杀行为，被判定存在慢性自杀风险的精神分裂症及分裂情感性障碍患者。
临床实践中，氯氮平还被超适应征应用于其他精神障碍，例如对其他治疗手段应答不佳的双相障碍、分裂情感性障碍及精神病性抑郁。
2美国如何管理其使用？
使用氯氮平时须密切监测患者的白细胞情况，以确保患者在出现粒细胞缺乏症的苗头时得以快速中止治疗。在美国，氯氮平的4家生产企业必须拥有一个处于运转中的登记注册部门，该机构必须在患者服用氯氮平时追踪其血象；药房成为连结患者及其主管医师与药企的纽带，负责每周报告患者的白细胞情况。对于那些既往由于白细胞计数下降或粒细胞缺乏而中断氯氮平治疗的患者，一个国家级的数据库均记录在案：这些患者今后再也不能使用氯氮平，无论公司或系统作何努力。
更多信息请查看副作用章节。
3推荐起始剂量及滴定方法？
氯氮平推荐起始剂量为睡前服用25mg，在前2-3周内缓慢加量，每4-5天增加25-50mg，直到200mg/d。若有必要，可继续滴定加量至300-600mg/d。剂量较高时，拆为一天两次服用或有助于减轻某些副作用。在美国，氯氮平的中位剂量接近600mg/d，一些患者可能需要更高的剂量，但不应超过900mg/d。
对于反复出现自杀行为的患者而言，氯氮平剂量与治疗精神分裂症及分裂情感性障碍时相仿。
4重要副作用？
氯氮平最常见及造成困扰的副作用包括镇静；胃肠道不适，如恶心、绞痛、烧心感及腹泻；流感样症状；流涎过多，尤其在夜间。该药具有较强的抗胆碱能效应，进而可造成一系列相关副作用，包括视物模糊、口干、便秘及排尿困难。老年人对抗胆碱能不良反应尤其敏感。一般而言，当患者对药物逐渐耐受后，上述副作用可逐渐消失。
▲ 镇静：鉴于氯氮平可导致困倦及镇静，损害身体协调及精神警觉性，患者应避免从事具有潜在危险性的活动，如驾驶或操控机械，直到确保药物副作用不至于影响其进行上述活动的能力。
▲ 体重增加：大部分使用氯氮平的患者均会出现。对于一部分患者而言，这一副作用较为显著，构成问题。对食欲的刺激及过度进食可能是导致患者体重增加的主要原因。使用氯氮平治疗期间，须密切监测体重；一旦出现体重增加，即应启动饮食及锻炼干预项目。
▲ 血糖异常：SGAs往往与血糖调节异常相关。氯氮平可升高血糖，在某些个案中可能导致糖尿病。尽管糖代谢异常和糖尿病往往与体重增加相关，但一些患者可能在体重未明显增加的情况下发展为糖尿病。体重增加较多的患者对药物的代谢副作用更为易感。服用氯氮平的患者，尤其是具有糖尿病家族史者，应对这一副作用有所警觉，并在服药期间定期监测血糖。
▲ 直立性低血压：氯氮平可阻断姿势改变所引发的代偿反应（血管收缩），导致血压的一过性下降，引发头晕。应教育患者，尤其是老年人及同时服用降压药的患者勿起身过猛，以允许身体逐渐适应姿势改变。
▲ 惊厥：氯氮平可诱发惊厥；当药物剂量较高，以及患者存在惊厥史或其他素因时，惊厥风险升高。这一副作用呈剂量相关性，剂量＞600mg/d时风险升高。既往存在癫痫史的患者并非氯氮平治疗的较好人选，除非其症状在抗惊厥治疗后已得到良好的控制。
▲ 粒细胞缺乏症：使用氯氮平时的一个重大顾虑。在美国，这一副作用的发生率约为1.2%。患者首先出现白细胞总数的下降，可能降至几乎无法检出；作为白细胞的一种，粒细胞计数也在下降，导致机体免疫功能受损，患者更易出现一些威胁生命的感染。
目前尚无手段确定，使用氯氮平的患者中有哪些对粒细胞缺乏症更为易感。因此在美国，使用氯氮平时需要每周监测白细胞计数，一旦出现粒细胞减少的最早期征象，治疗立即终止。监测系统要求每周获取患者的血样，而药房也只开一周的药量；若患者已连续用药6个月而未曾中断，监测频率则降至每两周一次，患者每次即可开出两周的量；若连续使用12个月而未中断，监测频率则降至每四周一次，患者可开出一个月的量。
▲ 心肌炎：针对使用氯氮平患者的汇总数据显示，该药可能与心肌炎风险的升高相关。这一副作用可能致命，其症状主要包括胸痛、气短、心悸等，通常发生于氯氮平治疗开始后的一个月内，但也有例外。生产厂商被要求设置标签，就这一副作用警告临床医师，提醒使用氯氮平的患者及时报告心肌炎体征及症状，一旦出现可疑的苗头，即刻中止治疗。
▲ 恶性综合征（NMS）：相当少见，但相当严重，若治疗不及时可能致命。相比于经典抗精神病药，与氯氮平相关的NMS症状相对较轻，但早期识别及干预仍具有重要意义。
5安全性优势？
▲ 锥体外系反应（EPS）：相比于经典抗精神病药，氯氮平的一个优势在于极少引发EPS。
▲ 迟发性运动障碍（TD）：氯氮平几乎从不导致TD；除此之外，TD患者甚至可从氯氮平治疗中获益：该药可逆转经典抗精神病药所导致的运动障碍症状。
6妊娠/哺乳安全性如何？
氯氮平是唯一一种妊娠安全分级为B级的常用抗精神病药。动物研究并不总能预测人类的情况，而目前尚无足够的、对照设置良好的人类研究。因此，使用氯氮平时权衡利弊仍是必需的。怀孕或即将怀孕的患者应就此话题与医生展开探讨。部分患者在停药后可能复发，此时可能需要重新用药，或换用另一种药物。
正在哺乳中的母亲不应服用氯氮平，因为小量药物可能通过乳汁进入胎儿体内。若停药不现实，那么患者不应开始哺乳，已开始的哺乳则应中断。
（来源：《中国精神分裂症防治指南》第二版）
