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曲格列汀篇一:解析全球首个周服降糖药--- 曲格列汀
2015年3月26日，日本制药巨头武田(Takeda)的糖尿病新药Zafatek (trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸盐)获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准，用于2型糖尿病的治疗。Zafatek是一种超长效二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制剂，为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次，其“超长待机”的用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择。
1基本信息
名称：曲格列汀琥珀酸盐；Zafatek
分子式：C22H26FN5O6
分子量：475.47
CAS号：1029877-94-8
结构式：
表1、原研制剂性状组成
在人体进食后血糖会升高，此时小肠会分泌肠促胰素。肠促胰素可以促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，因此可以达到降低血糖的效果。但是肠促胰素在体内很快会被一种称为“DPP-4”的酵素分解。曲格列汀作为DPP-4抑制剂，用处就是抑制DPP-4酵素对肠促胰素的分解，以此来持续的促进胰岛素的分泌，持续的抑制胰高血糖素的分泌，以达到降低血糖的目标。
一项纳入了357例2型糖尿病患者的随机、双盲、活性药物对照、平行组参与、非劣效性的III期临床试验中，病人分成三组：曲格列汀组(100mg，一周一次)，阿格列汀组(25mg，一天一次)和安慰剂组。经过24周的连续给药，结果显示糖化血红蛋白浓度(HBA1c)和空腹血糖浓度曲格列汀组和阿格列汀组均显示出非劣效性。安全性方面，主要不良反应为鼻咽炎，大多数的不良反应都很温和，曲格列汀组未见低血糖事件出现，耐受性良好。
2原研武田专利布局
小结：
(1)化合物专利保护了用于DPP-IV和其他S9蛋白酶的化合物，该专利在日本延长保护至2029.2届满，美国专利延长保护至2028.6.27届满，EP专利因SPC延长保护至2028.9届满。中国同族原案被驳回，武田公司根据原案进行了7个分案申请，其中CN102127053A视为撤回后又请求恢复继续审查外，其他分案或被驳回，或经复审后仍不具有创造性，其授权前景比较渺茫。
(2)工艺专利权利要求保护了曲格列汀的制备方法。该专利目前在日本、美国、欧洲获得授权，日本和欧洲保护至2026.9.15届满，美国因延长保护至2028.5.23届满。中国同族原案被驳回，分案视为撤回。
(3)制剂专利权利要求保护了曲格列汀或其可药用盐的制剂，权利要求中仅限定了活性成分的含量范围，其含量基本覆盖了常见的给药剂量，该专利有效地弥补了化合物专利被驳回所带来的不利影响。
(4)晶型专利权利要求保护了琥珀酸曲格列汀的晶型，以及制备该晶型的方法。该专利目前在日本、美国、欧洲和中国等都获得授权，保护至2027.11.29届满，美国因延长保护至2030.1.1届满。
尽管武田从多方位角度对琥珀酸曲格列汀实施专利战略，但实际上在中国所获得的保护权利相对较弱。其化合物、工艺专利都未获权，仅通过制剂和晶型专利实现了对该化合物的独占。国内仿制药企业想要提前上市，需要规避上市晶型，或开发出新的晶型，并充分注意其他专利对本品的开发限制。
3原研武田制备工艺
以2-溴-5-氟甲苯为起始原料，在氰化亚铜的作用下直接发生亲核取代反应，用氰基取代溴，在CCl4中在回流状态下以AIBN(偶氮二异丁腈)为引发剂，在NBS (N-溴代丁二酰亚胺)的作用下发生苄基位溴取代反应，再与3-甲基-6-氯代尿嘧啶发生取代反应，与2-氨基哌啶盐酸盐发生亲核取代反应得到化合物曲格列汀。通过该合成工艺制备得到曲格列汀的总收率在17％左右。
(数据来源：CN101360723A)
曲格列汀篇二:答疑解惑：曲格列汀是降糖神药吗？
前言：近期有多位朋友和患者向我咨询曲格列汀这个药物的情况，其实这个药物2016年就有人向我咨询过，甚至我在微信的朋友圈看到有人推销这种药物，我仅做了解答，没有太引起注意。最近很多朋友和患者又来问我，有人说曲格列汀是不是特别好，是不是可以治愈糖尿病？是不是吃了这个药，其他药就不用吃，胰岛素也不用打了，是这样吗？我觉得有必要给大家做个答疑解惑的工作。
这是一张我在网上找到的曲格列汀的中文药物说明书截图。曲格列汀—DPP-4抑制剂的周制剂，它有哪些优点？降糖效果怎么样？适合哪些人吃？我仅从专业和科学的角度上来谈论这些问题，因为这个药还没有在中国上市，没有太多用药经验，还有待更多的临床总结。
网上截图
有些人可能通过关系从国外买了服用，国外的临床经验也很少，只有些小规模的用药文献。
认识曲格列汀
这是2015年日本武田制药公司推出的一款DPP-4抑制剂的周制剂。所谓周制剂就是一周只需要服用一次，很方便。但这个药价格昂贵，不同的销售渠道，价位不同，多在200-300元/粒。据说现在孟加拉国一个制药公司推出了曲格列汀的仿制药，价格会便宜一点，具体不清楚。
曲格列汀属于DPP-4抑制剂，我国目前有5种DPP-4抑制剂，包括：西格列汀、利格列汀、阿格列汀、维格列汀、沙格列汀；目前这些药物已经在中国上市，很多医院都有1-3种类别，可能不一定都全。
曲格列汀与这5种DPP-4抑制剂作用机理是相似的，都是抑制二肽基肽酶（简称DPP-4酶）活性，延缓GLP-1的代谢。这个酶是肠道细胞分泌的，GLP-1代谢过程中的关键酶，GLP-1经过代谢后变成没有活性的代谢产物，失去降低血糖的作用。
讲到这里，给大家普及一下什么是GLP-1？
GLP-1是肠道L细胞分泌的一种激素，研究发现GLP-1通过以下几条途径来降低血糖：
促进胰岛B 细胞的分泌，提高血液中胰岛素的浓度；
减少胰岛A细胞分泌胰高血糖素，降低血液中胰高血糖素的溶度。众所周知胰高血糖素具有升高血糖的作用，其可促进糖异生和糖元分解。
通过抑制胃肠道蠕动，抑制胃液的分泌，控制食欲，减少摄入，降低血糖。
延缓胃内容物的排空，延缓葡萄糖的吸收，也能够降低血糖。
GLP-1的受体在全身都有，作用在下丘脑，可以使人容易产生饱胀感，降低食欲。
需要强调的是DPP-4抑制剂主要是通提高生理性GLP-1的浓度，达到降低血糖的目的。同时它需要患者胰岛细胞有一定的分泌胰岛素的功能，否则就不能达到降低血糖的效果，因此胰岛素明显缺乏的人不适合使用。
曲格列汀的特点
1.一周服用一次
曲格列汀由于其种特殊的分子结构，在体内代谢非常缓慢，主要经过肾脏代谢。这个药物在体内代谢一周后，仍然能有效的抑制DPP-4酶。有研究发现，一周后曲格列汀抑制DPP-4酶的作用依然可达70%左右，仍然为药物的有效溶度，这就是其一周服用一次的基础。
曲格列汀是一种周制剂，1周吃1次，当然非常方便，这是这个药物的优点。我们国内的DPP-4抑制都是日制剂，需要每天服用，每天1次或2次。
2.曲格列汀降糖能力
曲格列汀的降糖效果与其他DPP-4类药物的降糖效果相似，至少不会优于国内的目前的DPP-4类药物。国外的12周研究发现，新诊断糖尿病患者应用曲格列汀后，与对照组比，糖化血红蛋白能下降大约0.5%。
DPP-4类药物的降糖效果属于中等或偏下，其降糖效果低于磺脲类、双胍类药物，稍好于糖苷酶抑制剂。当然它也有其他降糖药物没有的优点，如抑制胰升糖素等。
这类药物，降糖作用具有葡萄糖依赖性，即血中葡萄糖水平越高，可能降糖效果更好，如果血中葡萄糖水平不是很高，降糖效果也就降低，所以这类药物本身不容易引起严重低血糖。但如果与其他药物合用，还是会引起低血糖。
3.它对体重影响属于中性。
有人认为有轻度的降低体重的作用。
曲格列汀的不良反应
DPP-4抑制剂不是没有不良反应，曲格列汀同样有不良反应。DPP-4抑制剂通过提高生理性GLP-1的浓度，其发生的胃肠道反应较GLP-1类似物要轻，但有些人也会出现胃肠道反应、鼻咽炎、脂肪酶的升高等，有胰腺炎的病人不建议使用该药物。
曲格列汀适合哪些人群
1. 对于新发糖尿病，血糖不是很高，而且糖化血红蛋白也不是很高者，用这个药可以很好地控制血糖。
2. 对于糖尿病病史比较长，而且已经出现了很多并发症，用过多种药物的患者，可以用曲格列汀，但不能完全替代原来的药物。只能在原来的基础上，增加这个药物。在增加这个药物以后，可能会有利血糖的控制或者可以减少原来药物的使用剂量。
3.1型糖尿病，胰岛素缺乏者不能用曲格列汀等DPP-4抑制剂。另外糖尿病昏迷、酮症、严重感染、手术、肾功能不全、肾衰、过敏的病人等，都不可以使用。
总结
大家对一个新药的认识，不能片面，不要被广告或厂家的夸大宣传所蒙骗，应本着客观、实事求是的态度来认识一个药物。
客观来说，曲格列汀的降糖效果可能还不如你良好生活方式带来的降糖效果大，当然如果您能通过良好的生活方式再加上这个药物，控糖效果会更好，会有更大获益。
我个人认为这个药最大的优势就是依从性好，服用方便，一周服用一次。
文字/ 腺平思周
插图/ 大侠
编辑/ 大平
审校/ 大侠
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曲格列汀篇三:复星医药(02196)子公司琥珀酸曲格列汀片获批进行临床试验
复星医药(02196)子公司琥珀酸曲格列汀片获批进行临床试验
来源： 2016-09-02
19:03:55
复星医药F10个股资料(02196)发布公告，近日，该公司控股子公司重庆医工院收到国家食药监总局关于同意琥珀酸曲格列汀片(规格：50mg)(以下简称“该新药”)进行临床试验的批准。
据悉，琥珀酸曲格列汀片(规格为100mg 和50mg)及原料药琥珀酸曲格列汀系该公司及控股子公司/单位自主研发，适用于成人II
型糖尿病的治疗。
截至本公告日，琥珀酸曲格列汀片仅于日本上市。2015 年，琥珀酸曲格列汀片于日本的销售额约为310万美元。
公告称，该新药临床研究虽预期良好，但根据国内外新药研发经验，新药研发均存在一定风险，例如 I 期、II 期和/或 III
期(如适用)临床试验中均可能会因为安全性和/或有效性等问题而终止。
该新药尚需开展一系列临床研究并经国家药品审评部门审批通过后方可上市。(智通财经)
