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(1) [肿瘤免疫治疗]肿瘤免疫疗法
肿 瘤 免 疫 疗 法
人类在与肿瘤顽强抗争拼搏了几千年之后，随着现代医学科学的发展，在发明了手术、放疗、化疗之后，如今，又有了第四种全新的治疗方法，这个方法，就是肿瘤免疫疗法。
那么，这种先进的肿瘤免疫疗法究竟是什么？其先进性在什么地方？他能治疗什么肿瘤？
所谓肿瘤免疫疗法，是指通过各种有效的方法，辅助或者刺激人体自身免疫系统，达到抑制或杀灭肿瘤细胞、抵御癌症的治疗方法。现代的免疫治疗是传统的肿瘤免疫、现代免疫学和生物高技术三位一体的产物。
免疫治疗是肿瘤综合治疗中不容忽视的重要环节。提高机体抗肿瘤免疫能力，是患者中远期机体抗御肿瘤、根治肿瘤微小病灶、预防肿瘤复发转移、维持患者长期生存的最重要因素之一，也是肿瘤综合治疗的重要组成部分，是继肿瘤手术、化疗、放疗后，肿瘤治疗的第四个不可缺少的过程。
肿瘤生物免疫治疗技术的工作原理分为患者外周血单核细胞采集、体外诱导及回输三部分。通俗地说，就是从患者外周血中采集单核细胞，送到国家标准实验室（GMP）进行体外培养、诱导和肿瘤相关抗原刺激，以便获得成熟的、具有识别肿瘤细胞能力的DC细胞和数量更多、更有活性和杀伤力的CIK细胞。然后将这两种细胞一共分次通过静脉回输到患者体内，用它们的特异性杀伤肿瘤细胞。从技术上来讲“DC+CIK生物免疫治疗技术”就是利用DC（树突状细胞）和CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）免疫细胞的杀瘤作用来治疗肿瘤。DC细胞像“雷达”，能主动搜索、识别肿瘤细胞，并把信息传递给免疫活性细胞，促进其激活和大量增殖，能提升自身免疫能力；CIK细胞像“精确制导的导弹”，能精确地杀伤肿瘤细胞，能有效地杀灭肿瘤组织或抑制肿瘤生长，特别擅长清除残留、微小转移病灶，防止癌细胞扩散和复发，同时也提升机体免疫力。
肿瘤生物免疫治疗又称为CLS自体免疫细胞治疗技术，是目前医学界认为最有希望完全杀死癌细胞的第四大肿瘤诊疗技术。生物免疫治疗联合肺癌手术后治疗，可以精确地杀死手术后残余癌细胞，提高患者免疫机制，巩固治疗效果，有效的防转移防复发。
肿瘤生物免疫治疗如此先进，它可以治疗那种肿瘤呢？
肿瘤生物治疗技术适用于多种实体肿瘤，包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌、肝癌、胃癌等实体瘤手术后防止 复发，也可以用于多发性骨髓瘤、B淋巴瘤和白血病等血液系统恶性肿瘤的复发，还可以用于上述肿瘤的进一步 巩固治疗，达到延长生存期、提高生活质量和抑制肿瘤恶化的目的。但生物治疗不适用于T细胞淋巴瘤患者、器官移植后长期使用免疫抑制药物和正在使用免疫抑制药物的自身免疫病的患者。
肿瘤生物免疫治疗技术是利用DC（树突状细胞）和CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）免疫细胞的杀瘤作用来治疗肿瘤。DC细胞像“雷达”，能主动搜索、识别肿瘤细胞，并把信息传递给免疫活性细胞，促进其激活和大量增殖，能提升自身免疫能力；CIK细胞像“精确制导的导弹”，能精确地杀伤肿瘤细胞，能有效地杀灭肿瘤组织或抑制肿瘤生长，特别擅长清除残留、微小转移病灶，防止癌细胞扩散和复发，同时也提升机体免疫力。
肿瘤生物免疫治疗技术的临床效果表现如下：
1.激活机体免疫功能，有望彻底消灭肿瘤细胞（包括残余的肿瘤干细胞和其它非增殖期肿瘤细胞），有效降低肿瘤的复发转移，提高肿瘤治愈率；
2.杀癌力强、杀瘤谱广，对多种肿瘤（包括不适宜手术，放疗不敏感及化疗耐药肿瘤）均有效；
3.选择性靶向杀伤肿瘤细胞，对正常细胞无毒性作用；与三大治疗联用，增强手术成功率，提高放化疗疗效；
4.能够避免因三大治疗所致的毒副作用及免疫功能下降；
5.明显改善患者临床症状，提高生活质量，延长生存期。
肿瘤生物免疫治疗的工作原理又是怎样的呢？
肿瘤生物免疫治疗技术的工作原理分为患者外周血单核细胞采集、体外诱导及回输三部分。通俗地说，就是从患者外周血中采集单核细胞，送到国家标准实验室（GMP）进行体外培养、诱导和肿瘤相关抗原刺激，以便获得成熟的、具有识别肿瘤细胞能力的DC细胞和数量更多、更有活性和杀伤力的CIK细胞。然后将这两种细胞一共分次通过静脉回输到患者体内，用它们的特异性杀伤肿瘤细胞。从技术上来讲“DC+CIK生物免疫治疗技术”就是利用DC（树突状细胞）和CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）免疫细胞的杀瘤作用来治疗肿瘤。DC细胞像“雷达”，能主动搜索、识别肿瘤细胞，并把信息传递给免疫活性细胞，促进其激活和大量增殖，能提升自身免疫能力；CIK细胞像“精确制导的导弹”，能精确地杀伤肿瘤细胞，能有效地杀灭肿瘤组织或抑制肿瘤生长，特别擅长清除残留、微小转移病灶，防止癌细胞扩散和复发，同时也提升机体免疫力。
肿瘤免疫疗法——这种至今为止最先进的肿瘤治疗方法，正像那大放光明的华灯一样，照耀着肿瘤治疗的光明道路。
(2) [肿瘤免疫治疗]史上最全肿瘤免疫治疗宝典（二）
肿瘤的免疫治疗1免疫治疗的工作机制 免疫治疗是如何开始的呢？这就要从头说起。致癌物（吸烟、电离辐射、幽门螺杆菌等）引起细胞的DNA损伤，细胞内部防御机制参与修复，从而引起免疫反应；细胞外的防御机制也参与进来，免疫系统被激活，保护机体；由于有免疫系统的保护，通常我们不会得癌症。免疫系统能清除掉一看就不是好人的“癌细胞”。
免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤，第一步是识别，第二步是消灭。免疫细胞需要识别肿瘤细胞的一些表面特征，发现它是坏人。这就像警察从时间、地点和线索等综合信息，判断一个人是不是罪犯。警察光知道一个人是罪犯是不够的，还需要能铲除他们。同样道理，免疫细胞也不能光发现癌细胞，还需要清除它。但是当免疫系统出现问题时，癌症细胞就可能逃脱免疫的杀伤，此时免疫系统常常因为分不清敌我，而放过了本应该被杀伤的癌细胞。癌症的发生，说明免疫细胞的监管作用失灵了，这叫做“免疫逃逸”。
识别和消灭这两步之中，至少其中一个出了问题。有些时候，“识别”会出问题，因为癌细胞通过伪装，外表怎么看怎么像好人，免疫细胞无法识别。还有些时候，“消灭”这一步出了问题。免疫细胞明明识别了癌细胞，但却没啥反应，变成“围观吃瓜警察”。这是因为癌细胞很聪明，它们能给免疫细胞发送各种信号，来抑制免疫细胞的活性。就像罪犯给警察送礼一样，让它们“高抬贵手”。此外，还有一个特别的原因，肿瘤中的细胞大多来源于人体自身，免疫系统不会轻易把它们视为异物，因此不会主动对它们展开攻击。适应性免疫系统与肿瘤细胞的作用机制示意图
2肿瘤免疫治疗概述 肿瘤免疫治疗被认为是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一。肿瘤免疫治疗在《科学》杂志2013年十大科学突破中位居首位。2016年~2017年，肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。毫无疑问，免疫疗法是现在抗癌领域最火爆的概念，自然也在国内外的肿瘤患者、投资机构、新闻媒体等圈子，掀起了讨论和追逐的热潮—PD-1、PD-L1、CAR-T、生物治疗、肿瘤疫苗、细胞治疗，林林总总，不一而足！一时间，各种相关的、不相关的中英文词汇，连篇累牍，激起濒临绝症的病友心底强烈的求生愿望。不少肿瘤患者，对免疫治疗，盲目乐观、跃跃欲试；有的患者，甚至不惜重金、冒着生命危险，去尝试依然处于研发早期阶段的、连安全性都无法保证的“肿瘤免疫治疗新技术”。
到底什么样的肿瘤免疫治疗是靠谱的？什么是不成熟的？什么是大忽悠？肿瘤免疫治疗，实际上主要分为两大类：一种把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，让它们去定位，并造成杀伤，这种疗法一般就是细胞免疫疗法。另一种是解除肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用，让免疫细胞重新认识肿瘤细胞，对肿瘤产生攻击，这种疗法就是免疫检查点抑制剂疗法。“ 细胞免疫疗法细胞免疫疗法是把患者体内免疫细胞拿到体外进行改造，让这些细胞具备对癌细胞更有效、更精准的免疫能力，改造后的免疫细胞回输到患者体内后，它们会定向消灭癌细胞。这类疗法包括LAK、DC、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK以及肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）等。经过数十年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色临床效果的是TCR-T、CAR-T，而LAK、DC、CIK、DC-CIK基本被证明是无效的，而NK、CAR-NK、TIL等技术还有待成熟，有待进一步完善。“ DC-CIK疗法谈到DC-CIK疗法，“魏则西事件”不得不提。2016年5月，一个年轻人的去世，曾经点燃了举国的怒火，引燃了一场席卷全国、波及肿瘤治疗全行业的大整顿。这个年轻人，就是魏则西，晚期滑膜肉瘤患者，他所接受的治疗就是“DC-CIK”的肿瘤免疫细胞治疗。因为求生心切，魏泽西及其家人被无良的商家和昧心的假医生合谋欺骗，支付了巨额的花费，而病魔依然肆虐。临死之前，魏泽西在网上留下了愤怒的质问“什么是人性最大的恶？”。可以这么说，公众开始熟悉“肿瘤免疫疗法”，始于这一事件，媒体聚焦于这一领域也始于这一事件。DC-CIK疗法是一种疗效尚未明确、国外已经淘汰多年的肿瘤免疫治疗。DC细胞（树突状细胞）的发现者是洛克菲勒大学教授Ralph Steinman，他在2007年患上胰腺癌后，先后采用了三种基于DC细胞的试验性肿瘤疫苗治疗（不是单纯的DC-CIK疗法），使其生命延长了4年，远高于一般患者的数周到数月。然而，这种类似于“打鸡血”的T细胞回输疗法，在国外已经探索和改良了三四十年，在国内已经红火了十几年，却最终被证实无效，是国内病友上当受骗最多的“重灾区”。“魏则西事件”让我们知道，并非所有打着“免疫疗法”旗号的方法都靠谱。“魏则西事件”无疑给免疫疗法蒙上了一层阴影，但我们不能以偏概全，因噎废食。一方面政府需要加强监管，防止无效疗法泛滥；另一方面，患者家庭自己要多关注和了解被证明有效的免疫疗法。“ TCR-T疗法TCR-T和CAR-T这两种技术的共同点在于通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力，因此也都统称为“T细胞受体重新定向”技术，但两者所使用的方法是不同的。打一个简单的比喻。CAR-T是一种“换头”技术，它把TCR的“头”直接换成一个特异性的抗体，这样就可以让T细胞在抗体的指引下直接进攻癌细胞。和CAR-T这种大手笔的改动相比，TCR-T可以说只是简单地“理了理发”，做做修饰和改造。当然用来“理发”的T-细胞并非任何T细胞，而是对癌细胞有一定的识别能力的T细胞，但它们的识别能力通常较弱。通过部分基因修改的方法来提高这些TCR对相应癌细胞抗原的“亲和力”和战斗力，就形成了TCR-T技术。比如Adaptimmune公司联合研发的TCR-T药物，针对有NY-ESO-1过量表达的多发性骨髓瘤患者。临床试验结果显示80%的多发性骨髓瘤患者有了很好的临床应答，其中70%的患者达到完全或接近完全应答，平均无进展生存期达到了19个月。这样的结果可以说是非常令人振奋的。“ CAR-T疗法我们来看远隔重洋的另外一个正能量的故事。2012年，宾夕法尼亚大学的Carl June教授，开始了一项叫做嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术应用于儿童急性淋巴细胞白血病的研究，治疗的第一个病人是一个7岁的女孩，名字叫Emily Whitehead。这个小姑娘经历九死一生，奇迹般获得了新生。从那以后，CAR-T技术名声大噪。四五年过去了，原本已经无药可治的Emily，依然健康地活着，她的家人和医生团队，一起成立了以小姑娘的名字命名的慈善基金会，还受到了美国奥巴马总统的亲切接见。Emily和她的基金会，俨然成了CAR-T技术的“代言人”。CAR-T技术究竟是什么呢？CAR-T疗法的概念最早来自于Zelig Eshhar教授，他提出将抗体的轻重链连接到T细胞表面TCR的恒定区上，随后又将scFv（T细胞表达的抗体单链的的可变区）替换轻重链，避免了多次重复的转基因，这就是第一代CAR-T疗法。其实质是将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞中从而产生肿瘤特异性识别的T细胞。一旦T细胞表达这种受体，便可用单个融合分子与抗原进行特异性结合并激活T细胞。这一技术最重要的一点，能够在相对较短的时间内产生大量有肿瘤杀伤效力的T细胞，从而使得这一技术走向临床。迄今为止，CAR-T技术已经发展到了第三代，最成功的莫过于选择CD19这个B细胞抗原做靶标了，CAR-T的光芒注定开始闪耀，在慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤中取得了显著的疗效。目前，诺华（Norvatis）以CD19为靶点的CAR-T疗法药物CTL019已经获得了美国FDA颁发的优先审评资格，有望在近期上市，治疗儿童或年轻人中复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病。2017年4月，CTL019又获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定，治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。Kite Pharma不甘落后也完成了其以CD19为靶点的CAR-T候选药物KTE-C19的生物制品许可申请的机动送审。在国内，CAR-T的临床试验领先的是中国人民解放军总医院（301医院），使得中国研发团队跻身于全球CAR-T细胞技术转化医学研究领域的前列。已公布的关于CAR-T CD19 针对急性淋巴细胞白血病，CAR-T CD20针对弥漫大B细胞淋巴瘤以及CAR-T CD30治疗霍奇金淋巴瘤的三项I期临床数据，初步显示了301医院CAR-T细胞靶向肿瘤免疫疗法相对安全、可行和有效。
CAR-T疗法带来的不良反应不容忽视最显著的毒性就是细胞因子释放综合征，又称为细胞因子风暴，细胞因子的大量释放引起炎症，临床表现为恶心、高热、肌痛、不稳定的低血压和呼吸衰竭。另外一个不良反应是神经毒性，临床表现为谵妄、语言障碍、运动障碍、缄默症和癫痫发作。此外还存在引起自身免疫性疾病的风险。有一点是明确的，虽然以CAR-T为代表的新型肿瘤免疫细胞治疗已经在血液肿瘤中取得了不俗的疗效。但是，至今尚未有一款肿瘤免疫细胞治疗，获得欧美国家的上市许可。目前，在国外，都是以免费的、自愿的临床试验的方式做深入的研究和探索。去年“魏泽西事件”爆发后，国家卫计委明确规定：任何类型的肿瘤免疫细胞治疗，在全世界范围内，都没有正式上市，在国内也同样处于临床研究阶段，不得收费；未来，将按照药品管理，只有经过科学、规范、严谨的临床试验确认其安全性和有效性，获得有关部门的正式批准之后，方可大规模推广。说说CAR-T在实体瘤中的临床应用和实践。2015年，Novartis/UPenn（制药巨头诺华公司和美国宾夕法尼亚大学）在AACR2015上公布了CART-meso的初步临床结果，表明CAR-T疗法的安全性和有效性在实体瘤方面同样值得期待。研究人员使分离获得的T细胞识别一种名叫间皮素（mesothelin）的蛋白，这种蛋白在多种实体瘤中都有高表达。5名多种疗法均告失效的受试患者，安全性基本没有问题，不良反应主要是败血症、气短及白细胞水平升高。2名受试者影像上略有好转，持续有效时间比较短。一石激起千层浪，有人认为是好消息，有人认为是坏消息。面对并不惊艳的结果，总会找一些理由来鼓舞我们继续前行。1首先，这次的I期临床试验的终点评价指标是安全性，采用的是传统的“3 3”剂量爬坡方案，剂量范围从1-3×107/m2到1-3×108/m2，这个剂量不算高。在安全为主的前提下，剂量保守是必须的。2其次，间皮素在多种实体瘤中高表达，正常组织也有表达，并且Novartis/UPenn构建CAR采用的ScFv为鼠原性的，具有一定的免疫原性，其有被自身免疫系统排出的可能，限制了持续存在，而Juno/MSKCC针对间皮素的CAR采用的人源化的scFv，不妨再期待一下。3再者，CAR-T在实体瘤发挥作用需要浸润到实体瘤并克服肿瘤微环境的抑制作用，虽然在肿瘤部位和外周血中发现了CAR-T，但其与CD19 CAR-T的水平相差甚远，什么原因限制了CART-meso的持续存在和扩增呢？已经在研发一些增强归巢和转运能力的CAR-T，打破肿瘤微环境的CAR-T，这些CAR-T的结果也许值得我们期待。此外，试验评价主要终点的ORR可能不是免疫治疗的一个比较好的指标，大多数免疫治疗的终点评价指标为OS。4最后，我们对CAR-T的了解可能还远远不够。
在ASCO2015年4月的快报上报道了CAR-T细胞治疗实体瘤的一个临床结果。这个由Baylor医学院Nabil Ahmed医生主导的临床实验共招募了17位复发的Her-2阳性肉瘤病人。CAR-T细胞是针对Her-2设计。给药从104细胞/每平方米体表面积的起始剂量开始一直升到108细胞/每平方米体表面积，没有发现显着的药物毒性。在所检测的9位患者中有7位病人血液中检测到CAR-T细胞存活超过六周的证据，中位总存活期为10个月，其中一位病人观察到肿瘤超过90%坏死的临床表现。对于CAR-T来说，安全性是第一道坎。在其开发过程中，超敏反应和细胞因子风暴一度被FDA叫停并终止临床，所以这个报道是令人鼓舞的。至于有效性，尚难评估，一是样本量太小，二是那例发现肿瘤坏死的病例尚无CAR-T细胞在肿瘤内浸润的资料。CAR-T细胞治疗实体瘤还有许多的坎，比如药靶，比如CAR-T细胞进入肿瘤的量等。不过，万事开头难，过了安全性这一关，后面的路就能继续走下去。301医院于2015年底公布团队在CAR-T细胞治疗实体瘤方面的临床研究数据，初步显示了301医院CAR-T细胞靶向实体瘤方面的安全性和可行性。近期，在肝癌中靶向GPC3、在恶性神经胶质瘤中靶向EphA2阳性、在胶质母细胞瘤中靶向EGFRvIII阳性、靶向MUC1阳性实体瘤的CAR-T细胞免疫治疗等都处在临床招募中。鉴于CAR-T在血液肿瘤大放异彩，实体瘤的CAR-T也被赋予了很高的期待，希望可以复制血液肿瘤的传奇可以理解，但是肿瘤和免疫的复杂性，离真正应用于实体瘤还相距很远，我们需要理性看待，给予时间和耐心。癌症患者交流群癌度已经细分出肺部肿瘤群、小细胞肺癌群、妇科肿瘤群、胃肠肿瘤群、肝胆肿瘤群、血液病淋巴瘤群以及食管癌群，并在各群配备专业人士帮助大家解决治疗过程中的各种问题。
(3) [肿瘤免疫治疗]2017肿瘤免疫治疗十大重要事件，免疫时代来临了？
盘点2017年免疫治疗大事件，窥一豹而见全身！来源丨 IO治疗时讯自2014年Nivolumab首次被FDA批准用于二线治疗非小细胞肺癌以来，目前已有6个免疫检查点抑制剂（ICIs）获批用于治疗实体瘤；两款CAR-T产品获批治疗血液系统肿瘤；数百个免疫治疗临床试验正在开展，覆盖数十种免疫治疗方法。
2017年是肿瘤免疫治疗快速发展、成熟的关键年，免疫治疗风暴继续上演，小编总结了过去一年来肿瘤免疫治疗领域发生的重大事件，一起来学习学习~1 免疫联合化疗首次获批一线治疗晚期NSCLC2017年5月10日，美国FDA加快批准了PD-1单抗Pembrolizumab联合培美曲塞和卡铂一线治疗非鳞NSCLC的适应症。这是第一个获批的免疫检查点抑制剂联合化疗的适应症，也是Pembrolizumab用于治疗晚期NSCLC的第三个适应症。
联合化疗适应症的获批是基于KENOTE-021G的III期、开放、多中心临床研究数据。
在这项试验中，初治的NSCLC患者随机接受免疫治疗联合化疗或单纯化疗。其中60例患者接受Pembrolizumab联合化疗方案，另63例接受单纯化疗方案。Pembrolizumab联合化疗方案具体为：Pembrolizumab 200mg加培美曲塞加卡铂，每3周重复一次，四个周期后继续使用Pembrolizumab单药或联合培美曲塞进行维持治疗。
结果显示：
Pembrolizumab联合化疗组的ORR和PFS均显著高于单纯化疗组。
其中联合化疗组的ORR是55%，达到单纯化疗组的两倍。
联合化疗组的PFS达到13.0个月，而对照单纯化疗组的PFS只有8.9个月。
WCLC 2017更新了继续随访5个月后的有效性和安全性数据，中位随访时间18.7个月，联合化疗组和单纯化疗组ORR分别为57%和32%。联合化疗组PFS仍获得显著性提高。
此外，单纯化疗组中位OS为20.9个月，但联合化疗组中位OS仍未达到，但统计数据显示联合组死亡风险进持续下降，OS的优势开始显现（HR = 0.59）。这也是首次报道两组间OS有显著差异。2 FDA首次按生物标志物而非组织类型批准抗癌药物
2017年5月23日，美国FDA加快批准了PD-1单抗Pembrolizumab治疗MSI-H或dMMR的不可切除的或晚期的实体瘤。这是首个按生物标志物而不是基于组织类型来批准的抗肿瘤药物，也是继FDA批准Pembrolizumab或Nivolumab作为MSI-H或dMMR转移性结直肠癌适应症的扩展。
是否选择免疫治疗只需要考虑分子分型，而不用考虑组织类型，相对于过去的化疗、靶向治疗，这确实是一个大的飞跃。
免疫检查点抑制剂跨瘤种适应症获批是基于5项多中心、单臂的临床试验数据的分析。这些研究纳入的149名实体瘤患者均为MSI-H或dMMR状态，其中大部分是晚期结直肠癌患者（n = 90）。这项研究的主要终点是第三方评价的ORR。
结果显示：
ORR为39.6%，接受Pembrolizumab治疗持续缓解达到或超过6个月的患者比例达到78%。
其中，11名患者获得了完全缓解，结直肠癌（36%）和其他实体瘤（46%）ORR数据是相似的。
3 TMB有望成为晚期NSCLC免疫治疗的预测标志物
2016年8月，CheckMate 026 III期临床试验未证实在PD-L1表达>5%的NSCLC患者中，Nivolumab疗效优于化疗，PFS分别为4.2和5.9个月，OS分别为14.4个月和13.2个月。
2017年AACR年会，CheckMate 026研究回顾性分析证实，在TMB高表达的病人中，采用Nivolumab进行治疗后，ORR（47% vs 28%）和PFS（9.7 vs 5.8个月）均显著优于化疗，这一结果让Nivolumab成为NSCLC一线用药重燃希望。
2017年10月16日，CheckMate 032 I/II期临床试验的探索性研究数据显示，Nivolumab单药以及Nivolumab联合Ipilimumab在治疗TMB-H的小细胞肺癌疗效个更佳。
即在TMB较高的患者中，Nivolumab单药治疗的总缓解率为21%，Nivolumab联合Ipilimumab的缓解率是单药的两倍多，达到46%。
在TMB较高的患者中，Nivolumab单药治疗的一年总生存率为35%，Nivolumab联合Ipilimumab的一年总生存率是单药的近一倍，达到62%。
这些研究提示，突变负荷不仅在肺癌中较高，它也可作为预测肺癌免疫治疗疗效的标志物。4 CAR-T细胞免疫治疗首次获批用于治疗晚期肿瘤
2017年，诺华的Kymriah（Tisagenlecleucel）和Kite的Yescarta（Axicabtagene ciloleucel）两个免疫细胞治疗药物相继获批，使得细胞治疗沉寂多年之后再次回到公众视野，而且免疫细胞治疗即将进入到产业化阶段，给全球成千上万癌症病人带来了希望。
Kymriah的适应症为：25岁以下、难治性或复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病。它是首个CAR-T免疫细胞疗法，也是FDA批准的首个基因治疗免疫疗法。
Kymriah获批是基于一项开放、多中心、单臂的B2202临床试验数据。该试验的主要研究终点为3个月的ORR，共纳入63名患者。独立评审委员会（IRC）最后确认52名患者获得了缓解（82.5%），包括40名完全缓解患者和12名血液病学不完全缓解患者。随访4.8个月时，有11名患者出现复发。
紧随其后，另一种CAR-T细胞疗法Yescarta被FDA批准用于治疗对其他疗法无响应或者接受过至少2种治疗方案后复发的特定类型成人大B细胞淋巴瘤。
此外，Parkhurst等构建了癌胚抗原（CEA）特异性TCR基因修饰的自体T细胞，回输给结直肠癌患者，所有患者血清中CEA的含量均降低（77-99%），其中1例患者的肝、肺转移灶获得完全缓解。
然而，CAR-T目前只批准用于血液系统肿瘤，高昂的价格也让大多数患者望而却步，。诺华的CAR-T细胞药物Kymriah在美国的定价为47.5万美元一个疗程，Kite的Yescarta一个疗程定价37.3万美元。
相信随着细胞治疗政策的落实，国内自主研发成果的积累，免疫细胞产业化的加速发展，越来越多的患者，包括实体瘤患者都会接受到这一高效的治疗方法。5 局部晚期NSCLC同步放化疗后接受巩固免疫治疗有效
2017年9月，ESMO大会公布了被称为“海啸将至”的III期临床试验PACIFIC研究数据，结果显示，Durvalumab可改善局部晚期不可切除的III期NSCLC患者的PFS。同月，PACIFIC研究结果全文发表于《新英格兰医学杂志》上。
PACIFIC研究是首个探索针对接受含铂化疗同步放疗后未发生疾病进展的III期不可切除的NSCLC患者，接受免疫检查点抑制剂巩固治疗的III期临床试验。
该试验共入组713例患者，在完成同步放化疗且达到SD以上疗效之后，以2:1的比例随机接受每两周PD-L1抑制剂Durvalumab 10mg/kg或安慰剂治疗，持续12个月。主要研究终点为PFS和OS。
结果表明：
Durvalumab组的中位PFS为16.8个月，远高于安慰剂组的5.6个月，HR为0.52。OS数据尚未成熟。
在总人群和亚组人群分析中，与安慰剂组相比，Durvalumab组的至死亡或至远处转移时间、客观缓解率等次要研究终点也有显著改善。
因此，PD-L1抑制剂Durvalumab是一种合理的、且耐受性良好的治疗方法，安全性可管理，可以改善PFS长达11个月。对局部晚期不可切除的III期肺癌患者而言，放化疗后接受PD-L1抗体免疫治疗是一种新的选择。
PACIFIC研究完成了三个重大突破：
（1）将免疫治疗用作巩固治疗；
（2）第一项非IV期NSCLC的III期临床试验获取成功；
（3）单药免疫治疗带来PFS最大幅度提升。
6 免疫治疗联合抗血管生成和化疗提高肺癌生存2017年11月，ESMO肿瘤免疫学大会公布了“Atezolizumab联合贝伐珠单抗联合卡铂 紫杉醇方案治疗初治晚期非鳞NSCLC患者”的III期IMpower150研究的关键结果。
IMpower150是一项多中心、开放、随机、对照的III期临床研究，旨在评估Atezolizumab 化疗（卡铂和紫杉醇）±贝伐珠单抗治疗之前未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。
本项研究共纳入1202例患者，在初步意向治疗分析中排除了ALK和EGFR突变患者，随机按1:1:1分组。
A组：Atezolizumab 卡铂（C） 紫杉醇（P）；B组：Atezolizumab 贝伐珠单抗（B） 卡铂 紫杉醇（Atezolizumab CPB组）；C组：CPB组。 主要研究终点是PFS和总生存期（OS）。
研究显示：
接受Atezolizumab联合CPB方案治疗的患者与接受CPB方案治疗的患者相比，疾病恶化或死亡风险降低38%，mPFS分别为8.3和6.8个月。
重要的是，Atezolizumab联合CPB组12个月PFS率（37%）是CPB组（18%）的两倍；Atezolizumab联合CPB组次要研究终点ORR也高于CPB组（64% vs 48%）。
这是第一个证明肿瘤免疫治疗联合疗法一线治疗晚期非鳞NSCLC患者可以改善PFS的III期研究。
IMpower150研究尽管显示了显著的临床获益，但能否转化成临床实践需要等待最终OS的结果、与单纯化疗联合免疫治疗方案相比的优势、更高效的biomarker发现等，也需考虑药物经济学和副反应等方面的问题。
7 PD-1单抗首次获批三线治疗晚期胃癌
2017年9月，基于ATTRACTION-02研究，日本批准Nivolumab用于化疗后进展的不可切除性晚期或复发性胃癌（三线治疗）；基于KEYNOTE-059队列1研究，FDA批准Pembrolizumab用于治疗复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌，且肿瘤表达PD-L1阳性（CPS评分≥1%）（三线治疗）。
Ⅲ期ATTRACTION-02研究入组了493例二线及以上化疗失败的晚期胃/胃食管结合部腺癌，按2:1分别接受Nivolumab单药或安慰剂治疗。主要研究终点为ITT人群的OS。
结果显示：
Nivolumab组和安慰剂组ORR分别为12%和0%，中位PFS分别为1.61和1.45个月，中位OS分别为5.3月和4.1月。
Nivolumab组3级以上治疗相关的不良反应发生率为11.5%。Nivolumab是第一个在之前经治的进展期胃癌的随机大型临床研究中显示出生存获益的ICI。
在II期KEYNOTE-059研究（队列1）中，入组了259例二线及以上治疗耐药的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，采用Pembrolizumab单药治疗，ORR为12%，DCR为27%，中位PFS和OS分别为2.0和5.5月。3级以上治疗相关的不良反应发生率为18%，其中免疫相关的3级以上不良反应发生率为5%。
在此队列中，PD-L1阳性患者ORR和DCR分别为16%和34%，PD-L1阴性患者ORR和DCR分别为6%和19%，PD-L1阳性患者和阴性患者中位PFS为2.1月和2.0月，中位OS分别为5.8月和4.6月。
本研究结果支持进一步探索在晚期G/GEJ癌症患者中使用Pembro治疗，且明确了仅限于PD-L1表达（CPS≥1）的患者。
基于ATTRACTION-02和KEYNOTE-059研究（队列1）的研究结果，抗PD-1胃癌三线及以上治疗中的地位可以基本确立。
但结合高昂的治疗费用、潜在的严重免疫相关副反应风险考虑，单药应用于未经筛选的晚期胃癌人群并非最佳策略。下一步仍然需要通过寻找合适的生物标志物、联合治疗等手段来拓展免疫治疗在胃癌中的使用潜力。
8 免疫抑制剂Nivolumab首次获批治疗晚期肝癌
2017年9月，FDA批准Nivolumab用于治疗接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）。
Nivolumab是首个且唯一一个在此适应症上获FDA批准的免疫治疗药物。此次加速批准基于在CheckMate 040试验中，Nivolumab在这类患者中获得的肿瘤缓解率和缓解持续时间。
CheckMate 040研究是一项1/2期开放、多中心、单臂研究，评估Nivolumab在索拉非尼治疗后进展或不可耐受的晚期HCC患者中疗效和安全性。该试验共有154例患者接受Nivolumab 3mg/kg静脉给药，每2周一次。疗效结果评估包括确认的总缓解率和缓解持续时间。
结果发现：
14.3%的患者在接受Nivolumab治疗后病情缓解；完全缓解率1.9%，部分缓解率12.3%。
在获得缓解的22名患者中，缓解时间范围3.2-38.2个月，91%的患者缓解时间达6个月或更长，55%的患者缓解时间达12个月或更长。
由于Nivolumab出色的肿瘤缓解率和缓解持续时间，获得了快速审评资格并获批该适应症。这一适应症的持续批准将取决于后续确认性试验中能否证实并明确其临床获益。
9 免疫抑制剂相关的毒性管理指南/专家共识发布2017年7与月1日，ESMO在Ann Oncol杂志发表了《免疫治疗的毒性管理：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》。
4个月后，美国肿瘤免疫治疗学会在JITC杂志上发表了《SITC免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识》。
这两部指南/共识虽然针对的都是免疫检查点抑制剂，都对常见和罕见器官的毒性反应进行了基于CTCAE系统的分级，都包含推荐的管理意见，且均未涉及其他免疫疗法，但仍然存在一些差别。
例如，SITC共识参与的人员来源广泛，不仅包括肿瘤内科医生，还有各种交叉学科的医生、护士，甚至政府、企业界人员，他们组成了一个多学科的毒副作用管理工作组，但ESMO参与的都是ESMO临床实践指南编写小组的专家成员；
SITC共识侧重的是形成比较一致的建议，来源于多学科的合作、讨论，建议并未进行分级，ESMO指南则更多地依赖于不同级别的证据（I-V级，共5级），而且将推荐意见也进行了分级（A-E级，共5级）；
SITC共识比较强调诊断评估、转诊的重要性，而ESMO指南重视处理后的随访；
此外，两部指南/共识在器官特异性毒性管理建议方面也存在细微差别。
目前，虽然ICIs还未在国内上市，这两部指南的推出，将有效指导医护人员和患者提高识别、报告和管理器官特异性毒性的认识和能力。
10 CSCO免疫治疗专家委员会成立并启动“IO规范管理项目”
2017年4月8日，CSCO在上海召开了“免疫治疗专家委员会（CSCO-IO）成立大会”，曹雪涛院士当选为名誉主任委员，王宝成教授、张力教授分别当选为首届主任委员、候任主任委员，秦叔逵教授、罗荣城教授、郭军教授、叶定伟教授、朱波教授等当选为副主任委员。
这是CSCO成立的第二十个专家委员会。
之后，CSCO-IO组织了一系列学术活动，包括召开首届全国肿瘤免疫治疗高峰论坛（上海）、“CSCO年会最火爆专场”的免疫治疗专场（厦门）、对免疫治疗进行年终盘点的“广州国际肿瘤免疫高峰论坛”（广州）；启动了“IO规范管理项目”；
发布《肿瘤免疫治疗中文专业名词应用建议（意见稿）》，规范了肿瘤免疫治疗中文名词的翻译和使用；
成立CSCO-IO翻译小组，组织翻译了首部多学科合作形成的《SITC免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识》；
